图卡替尼联合口服依托泊苷和曲妥珠单抗治疗转移性 HER2+ 乳腺癌患者 (TUC-TOC)
图卡替尼联合口服依托泊苷 (VP16) - 曲妥珠单抗用于治疗在图卡替尼-卡培他滨-曲妥珠单抗治疗下病情进展或卡培他滨相关毒性后的转移性 HER2+ 乳腺癌患者：多中心 II 期临床研究
研究概览
详细说明
这是一项开放标签、多中心、II 期研究，旨在评估图卡替尼 - 口服 VP16 - 曲妥珠单抗联合用药对因图卡替尼 - 卡培他滨 - 曲妥珠单抗出现进展或卡培他滨相关毒性出现进展的 HER2 阳性转移性乳腺癌 (HER2+ MBC) 患者的疗效、安全性、耐受性和药代动力学。
该研究有两个连续的部分：
- 第1部分是安全磨合部分，评估组合的安全性，以确定推荐剂量；
- 第 2 部分将评估推荐剂量下联合用药的功效。 这两部分都将包括 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。
第 1 部分评估 D 剂量；仅当 D 剂量出现不可接受的毒性时，才会研究 D-1 剂量。
在第 2 部分中，患者将按照第 1 部分中推荐的剂量接受口服 VP16 治疗。
如果出现毒性，则可以在后续周期中减少剂量。
所有入组患者将接受图卡替尼、口服 VP16、曲妥珠单抗的联合治疗，直至疾病进展、不可接受的毒性、患者撤回同意、研究者决定、失访、死亡、患者不依从或申办者终止研究。
应在基线时根据 RECIST v1.1 标准进行肿瘤评估，并在前 24 周内每 6 周（± 7 天）进行一次，然后每 9 周（± 7 天）进行一次，直至记录疾病进展、撤回同意或死亡。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Sandra Nespoulous
- 电话号码：0147111654
- 邮箱：drci.promotion@curie.fr
研究联系人备份
- 姓名：Fouzia Azzouz
- 电话号码：0147112366
- 邮箱：drci.promotion@curie.fr
学习地点
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Amiens、法国、80054
- 招聘中
- CHU Amiens Picardie-Site Sud
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接触：
- MOREIRA Aurélie, MD
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首席研究员：
- Aurélie MOREIRA, MD
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Avignon、法国、84000
- 招聘中
- Institut Sainte Catherine
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接触：
- Julien GRENIER, MD
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首席研究员：
- Julien GRENIER, MD
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Caen、法国、14076
- 招聘中
- Centre François Baclesse
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接触：
- George EMILE, MD
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首席研究员：
- George EMILE, MD
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Dijon、法国、21079
- 招聘中
- Centre Georges-François Leclerc
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接触：
- Isabelle DESMOULIN, MD
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首席研究员：
- Isabelle DESMOULIN, MD
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Lille、法国、59020
- 招聘中
- Centre Oscar Lambret
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接触：
- Stéphanie BECOURT, MD
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首席研究员：
- Stéphanie BECOURT, MD
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Montpellier、法国、34298
- 暂停
- Institut Du Cancer Montpellier
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Nantes、法国、44277
- 招聘中
- Hopital prive du Confluent
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接触：
- Cyriac BLONZ, MD
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首席研究员：
- Cyriac BLONZ, MD
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Paris、法国、75005
- 招聘中
- Institut Curie
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接触：
- Delphine LOIRAT, MD
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首席研究员：
- Delphine LOIRAT, MD
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Paris、法国、75010
- 尚未招聘
- Hopital Saint-Louis Ap-Hp Senopole
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首席研究员：
- Delphine COCHEREAU, MD
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接触：
- Delphine COCHEREAU, MD
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Plerin、法国、22190
- 招聘中
- Centre CARIO-Hôpital Privé des Côtes d'Armor (HPCA)
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接触：
- Jérôme MARTIN-BABAU, MD
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首席研究员：
- Jérôme MARTIN-BABAU, MD
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Saint Cloud、法国、92210
- 招聘中
- Institut Curie
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首席研究员：
- Florence LEREBOURS, MD
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接触：
- Florence LEREBOURS, MD
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Toulouse、法国、31059
- 暂停
- Oncopole Claudius Regaud
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Clermont Ferrand
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Clermont-Ferrand、Clermont Ferrand、法国、63011
- 暂停
- Centre Jean Perrin
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 图卡替尼-卡培他滨-曲妥珠单抗治疗后首次出现疾病进展。 或 存在开始或继续卡培他滨与图卡替尼-曲妥珠单抗联用的医疗禁忌（研究者根据患者病史、DPD 缺乏和/或卡培他滨 2 级或更高毒性做出决定）。
- 年龄 > 18 岁，
- 组织学证实的 HER2+ 乳腺癌（ASCO/CAP 指南），并提供存档的肿瘤组织，
- 预期寿命至少为3个月，
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1，
- 参与者必须能够吞咽胶囊，
- 参与者必须能够并且愿意在研究期间参与并愿意遵循研究程序，
- 可测量的疾病，由 RECIST 第 1 版评估，
脑转移患者符合以下条件：
- 除非需要紧急治疗
- 如果距首次给药治疗前 WBRT 的时间≥ 21 天，距首次治疗剂量前 SRS 的时间≥ 7 天，或距手术切除的时间≥ 28 天
- 任何中枢神经系统治疗的相关记录都必须可用，以便对目标病变和非目标病变进行分类
- 左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%（入组前 4 周内）
足够的器官功能（治疗开始前 14 天内获得），证据如下：
o 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 X 10^9/L
o 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9 g/dL
o 血小板计数 ≥ 100 X 10^9/L
- 胆红素 ≤ 1.5 X 正常上限 (ULN)，有吉尔伯特病病史记录的患者除外 (≤ 2 X ULN)
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 X ULN（对于肝转移患者 ≤ 5 X ULN）；
- 碱性磷酸酶 (AP) ≤ 3 X ULN（对于肝转移患者，≤ 5 X ULN）；
- 血清肌酐 ≤ 1.5 mg/dL (133 μmol/L) 或计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）。
- 如果患者是女性：
育龄妇女（WCBP）：血清妊娠试验阴性。 患者必须愿意使用有效的避孕方法。 患者必须是绝经后、因手术不孕或愿意在宫内节育器或激素避孕之外使用物理屏障避孕方法，直到完成研究治疗后至少 6 个月，
如果患者是男性：
男性患者必须同意在研究期间以及完成研究治疗后 3 个月内使用可接受的避孕方法（例如避孕套）14。 患者必须有健康保险计划。 15. 能够签署知情同意书，其中包括遵守知情同意书 (ICF) 和本方案中列出的要求和限制。
排除标准：
之前曾接受过以下治疗：
A。 b. 开始研究治疗后 12 个月内拉帕替尼（拉帕替尼给药时间≤ 21 天且因疾病进展或严重毒性以外的原因停药的情况除外）之前任何时间曾接受过来拉替尼、阿法替尼或其他研究性 HER2/EGFR 或 HER2 TKI（已接受图卡替尼治疗且不间断地继续治疗的患者除外）。
- 接受图卡替尼预处理并接受减少剂量的图卡替尼（<300mg，每天两次）的患者不符合安全磨合阶段的资格。
- 在抑制剂的 5 个半衰期内使用过强效 CYP3A4 或 CYP2C8 抑制剂，或在首次研究治疗剂量前 5 天内使用过强效 CYP3A4 或 CYP2C8 诱导剂（参见附录 4 和 5）
- 患者因任何原因无法接受脑部 MRI 检查。
- 软脑膜转移或脑转移需要立即对症治疗或大剂量皮质类固醇治疗（≥2mg/天地塞米松或等效物）。
- 尽管进行了中枢神经系统定向治疗，但仍控制不佳（> 1/周）全身性或复杂的部分性癫痫发作，或因脑转移而出现明显的神经系统进展
与既往癌症治疗相关的任何毒性，在治疗开始时尚未缓解至 ≤ 1 级，但以下情况除外：
- 脱发和神经病变（必须已缓解至 ≤ 2 级）
- 充血性心力衰竭（发生时严重程度必须≤ 1 级，并且必须已完全缓解）
- 贫血（必须已缓解至 ≤ 2 级）
- 在治疗开始前 21 天内接受过最后一剂 IV 化疗、在治疗开始前 14 天内接受过最后一剂口服细胞毒性化疗、放疗、生物治疗或研究治疗的患者。 这不适用于已经接受图卡替尼治疗且不间断地继续治疗的患者。
- 入组前 28 天内接受过任何大手术的患者。
- 在开始研究治疗另一种需要全身治疗的恶性肿瘤后 2 年内有证据。 这不适用于已经接受图卡替尼治疗且不间断地继续治疗的患者。
- 同时使用其他治疗癌症的药物或任何研究药物。
- 怀孕、哺乳、计划怀孕的女性
患有严重的伴随全身性疾病（例如，活动性感染或胃肠道疾病，导致恶心、呕吐、腹泻或严重免疫抑制等临床显着症状），研究者认为，这些疾病会损害患者遵守方案的能力，包括但不限于以下情况：
- 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)。
- 活动性乙型或丙型肝炎病毒感染（需要筛查）或患有其他已知的慢性肝病
- 严重肾功能不全、间质性肺疾病 (ILD)、休息时严重呼吸困难或需要氧疗、诊断为 Child-Pugh A 级或更高级别肝硬化的肝脏疾病或涉及胃或小肠的重大手术切除史，或既往患有克罗恩病或溃疡性结肠炎，或既往存在导致临床显着腹泻的慢性疾病。
患有临床上显着的心肺疾病，例如：
- 需要治疗的室性心律失常，
- 未控制的高血压（定义为服用抗高血压药物后持续收缩压> 150毫米汞柱和/或舒张压> 100毫米汞柱），或
- 有任何症状性 CHF 病史
- 由于晚期恶性肿瘤并发症导致严重休息时呼吸困难（CTCAE 3 级或以上）
- 缺氧需要补充氧疗，除非仅针对阻塞性睡眠呼吸暂停需要氧疗
- 筛查心电图时存在 ≥ 2 级 QTc 延长
- 可能导致药物引起的 QT 间期延长或尖端扭转型室性心动过速的情况：
1. 先天性或获得性长 QT 综合征 2. 猝死家族史 3. 既往药物引起 QT 间期延长的病史 4. 目前使用的药物具有已知且公认的 QT 间期延长相关风险（参见附录 8 15 中的“公认的关联”行）。 在首次服用研究治疗药物之前 6 个月内已知患有心肌梗塞或不稳定心绞痛 16. 需要使用华法林或其他香豆素衍生物治疗（允许使用非香豆素抗凝剂） 17. 无法吞咽药片或患有严重胃肠道疾病，这会妨碍药物的充分口服吸收。 18. 精神状态改变或精神疾病的患者，研究者认为，这会妨碍有效的患者知情同意。
19. 被剥夺自由或置于法律保护制度下且有其代表的人。
20. 由于地理、社会或心理原因无法遵守试验的医学监测。
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学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：图卡替尼-口服 VP16-曲妥珠单抗的组合
安全性运行的一部分将是安全性评估，包括 6 名患者每天口服 VP16 剂量 D、曲妥珠单抗 600mg SC 固定剂量或每 3 周 6mg/kg IV 以及图卡替尼 300mg PO BID。 第 1 部分中 DLT 的可评估人群定义为已完成前 2 个治疗周期（即 6 周）并接受 100% 计划剂量的图卡替尼 - 口服 VP16 - 曲妥珠单抗的患者。安全磨合部分将被视为可评估第二部分。 |
图卡替尼-口服 VP16-曲妥珠单抗的组合
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观缓解率（ORR
大体时间：6个月
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客观缓解率 (ORR) 定义为最佳缓解，定义为治疗前 6 个月内发生的完全或部分缓解，由研究人员评估（根据 RECIST v1.1 标准）
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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严重不良事件
大体时间：从纳入到最后一剂 IMP 后 30 天，最长 24 个月
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根据 NCI CTCAE v5.0，按等级划分的严重不良事件 (SAE) 及其与图卡替尼-口服 VP16-曲妥珠单抗的关系。
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从纳入到最后一剂 IMP 后 30 天，最长 24 个月
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不良事件
大体时间：从纳入到最后一剂 IMP 后 30 天，最长 24 个月
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根据 NCI CTCAE v5.0 的不良事件 (AE)，按等级及其与图卡替尼-口服 VP16-曲妥珠单抗的关系。
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从纳入到最后一剂 IMP 后 30 天，最长 24 个月
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无进展生存
大体时间：从纳入到进展或死亡，最长 24 个月
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无进展生存期 (PFS) 定义为从纳入日期到研究者在当地现场评估的 RECIST 1.1 进展或因任何原因导致的死亡的时间。
感兴趣的衡量标准是中位 PFS
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从纳入到进展或死亡，最长 24 个月
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总体生存率
大体时间：从纳入到进展或死亡，最长 24 个月
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总生存期（OS）定义为从纳入到因任何原因死亡之日的时间。
感兴趣的衡量标准是 OS 中位数（如果达到）。
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从纳入到进展或死亡，最长 24 个月
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响应持续时间
大体时间：从纳入到进展或死亡，最长 24 个月
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缓解持续时间 (DoR) 定义为从首次记录缓解日期到根据 RECIST 1.1 记录的进展日期（由当地研究人员评估）或因任何原因导致死亡的时间。
兴趣的衡量标准是 DoR 的中位数
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从纳入到进展或死亡，最长 24 个月
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响应时间
大体时间：6个月
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缓解时间 (TTR) 定义为从治疗开始到达到 CR 或 PR 的患者观察到的首次 ORR 的时间。
兴趣的衡量标准是 TTR 中值。
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6个月
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临床受益率
大体时间：6个月
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临床获益率 (CBR) 定义为根据 RECIST 1.1 获得 CR、PR 或疾病稳定 (SD) 的患者百分比，由当地研究人员评估。
兴趣的衡量标准是 24 周时的 CBR
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6个月
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EQ-5D-5L秤
大体时间：从纳入到进展或死亡，最长 24 个月
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感兴趣的度量是 EQ-5D-5L 量表中相对于基线的变化的平均差异。
疼痛、身体功能、角色功能和整体健康状况/生活质量恶化的时间。
EQ VAS 分数的评分范围为 0-100 分。
0分对应最差的健康状况
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从纳入到进展或死亡，最长 24 个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- IC 2021-06
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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