Tukatynib w skojarzeniu z doustnym etopozydem i trastuzumabem u pacjentów z rakiem piersi HER2+ z przerzutami (TUC-TOC)

Kryteria przyjęcia:

1. Pierwsza progresja choroby pod wpływem tucatinib-capecitabine-trastuzumab. LUB Przeciwwskazania medyczne do rozpoczęcia lub kontynuacji kapecytabiny w skojarzeniu z tukatynibem-trastuzumabem (decyzja badacza na podstawie wywiadu medycznego pacjenta, niedoboru DPD i/lub toksyczności kapecytabiny stopnia 2 lub wyższego).
2. Wiek > 18 lat,
3. Potwierdzony histologicznie rak piersi HER2+ (wytyczne ASCO/CAP) z dostępną archiwalną tkanką guza,
4. Mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 3 miesiące,
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1,
6. Uczestnicy muszą być w stanie połykać kapsułki,
7. Uczestnicy muszą być zdolni i chętni do bycia dostępni przez cały czas trwania badania i gotowi do przestrzegania procedur badawczych,
8. Mierzalna choroba, oceniana według RECIST wersja 1,

9. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się:

   • Chyba że konieczne jest pilne leczenie
   • Jeśli czas od WBRT wynosi ≥ 21 dni przed pierwszą dawką leczenia, czas od SRS wynosi ≥ 7 dni przed pierwszą dawką leczenia lub czas od resekcji chirurgicznej wynosi ≥ 28 dni
10. Aby umożliwić klasyfikację zmian docelowych i niedocelowych, muszą być dostępne odpowiednie zapisy każdego leczenia OUN
11. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% (w ciągu 4 tygodni przed włączeniem)

12. Właściwa czynność narządu (uzyskana w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia), o czym świadczą:

    o Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/l

    o Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl

    o Liczba płytek krwi ≥ 100 X 10^9/l

    • Bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z udokumentowaną historią choroby Gilberta (≤ 2 x GGN)
    • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN (u pacjentów z przerzutami do wątroby ≤ 5 x GGN);
    • Fosfataza alkaliczna (AP) ≤ 3 x GGN (u pacjentów z przerzutami do wątroby ≤ 5 x GGN);
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/l) lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta).
13. Jeśli pacjentem jest kobieta:

Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP): ujemny wynik testu ciążowego z surowicy. Pacjentka musi być gotowa do stosowania skutecznych metod antykoncepcji. pacjentki muszą być po menopauzie, niepłodne po zabiegach chirurgicznych lub chętne do stosowania mechanicznej mechanicznej metody antykoncepcji oprócz wkładki wewnątrzmacicznej lub antykoncepcji hormonalnej przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu badanego leczenia,

Jeśli pacjent jest mężczyzną:

Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy) podczas badania i przez 3 miesiące po zakończeniu eksperymentalnego leczenia, 14. Pacjenci muszą być objęci ubezpieczeniem zdrowotnym. 15. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniej leczono:

   A. lapatynib w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (z wyjątkiem przypadków, gdy lapatynib był podawany przez ≤ 21 dni i został przerwany z przyczyn innych niż postęp choroby lub ciężka toksyczność) b. neratynib, afatynib lub inny badany HER2/EGFR lub HER2 TKI kiedykolwiek wcześniej (z wyjątkiem pacjentów leczonych już tukatynibem, którzy kontynuują leczenie bez przerwy).

2. Pacjenci leczeni wcześniej tukatynibem i otrzymujący zmniejszoną dawkę tukatynibu (<300 mg dwa razy na dobę) nie kwalifikują się do wstępnej fazy bezpieczeństwa.
3. stosowali silny inhibitor CYP3A4 lub CYP2C8 w ciągu 5 okresów półtrwania inhibitora lub stosowali silny induktor CYP3A4 lub CYP2C8 w ciągu 5 dni przed pierwszą dawką badanego leku (patrz Załącznik 4 i 5)
4. Pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie mogą poddać się rezonansowi magnetycznemu mózgu.
5. Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu wymagające natychmiastowego leczenia objawowego lub leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów (≥2 mg/dobę deksametazonu lub odpowiednika).
6. Słabo kontrolowane (> 1/tydz.) uogólnione lub złożone napady częściowe lub progresja neurologiczna z powodu przerzutów do mózgu pomimo terapii ukierunkowanej na OUN

7. Jakakolwiek toksyczność związana z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi, która nie ustąpiła do stopnia ≤ 1 w momencie rozpoczęcia leczenia, z następującymi wyjątkami:

   1. Łysienie i neuropatia (musi ustąpić do stopnia ≤ 2.)
   2. Zastoinowa niewydolność serca (w chwili wystąpienia musiała mieć stopień ciężkości ≤ 1. i musiała całkowicie ustąpić)
   3. Niedokrwistość (musi ustąpić do stopnia ≤ 2.)
8. Pacjenci, którzy otrzymali ostatnią dawkę chemioterapii dożylnej w ciągu 21 dni, ostatnią dawkę doustnej chemioterapii cytotoksycznej, radioterapię, terapię biologiczną lub terapię eksperymentalną w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Nie dotyczy to pacjentów leczonych już tukatynibem, którzy kontynuują leczenie bez przerwy.
9. Pacjenci, którzy przeszli jakąkolwiek poważną operację w ciągu 28 dni przed włączeniem.
10. Mieć dowody w ciągu 2 lat od rozpoczęcia leczenia w ramach badania na inny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego. Nie dotyczy to pacjentów leczonych już tukatynibem, którzy kontynuują leczenie bez przerwy.
11. Jednoczesne stosowanie innych środków stosowanych w leczeniu raka lub jakiegokolwiek środka badanego.
12. Kobiety w ciąży, karmiące, planujące ciążę

13. Mają współistniejące poważne zaburzenia ogólnoustrojowe (np. czynna infekcja lub zaburzenie żołądkowo-jelitowe powodujące klinicznie istotne objawy, takie jak nudności, wymioty, biegunka lub głęboka supresja immunologiczna), które w opinii badacza mogłyby zagrozić zdolności pacjenta do przestrzegania protokołu, w tym między innymi:

    1. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
    2. Czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (wymagane badanie przesiewowe) lub inna znana przewlekła choroba wątroby
    3. Ciężka niewydolność nerek, śródmiąższowa choroba płuc (ILD), ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, choroba wątroby z rozpoznaniem marskości A lub wyższej w skali Childa-Pugha lub poważna resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie lub wcześniej występująca choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub wcześniejszy stan przewlekły prowadzący do klinicznie istotnej biegunki.

14. Masz klinicznie istotną chorobę sercowo-płucną, taką jak:

    • komorowe zaburzenia rytmu wymagające terapii,
    • niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi > 150 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mm Hg przy stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych) lub
    • jakakolwiek historia objawowej CHF
    • ciężka duszność spoczynkowa (stopień 3. lub wyższy wg CTCAE) spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej
    • niedotlenienie wymagające dodatkowej tlenoterapii, z wyjątkiem sytuacji, gdy tlenoterapia jest potrzebna tylko w przypadku obturacyjnego bezdechu sennego
    • obecność wydłużenia odstępu QTc ≥ 2. stopnia w badaniu przesiewowym EKG
    • stany potencjalnie powodujące polekowe wydłużenie odstępu QT lub torsade de pointes:

1. Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QT 2. Nagły zgon w rodzinie 3. Wydłużenie odstępu QT wywołane lekami w wywiadzie 4. Obecne stosowanie leków ze znanym i zaakceptowanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT (patrz wiersz „Zaakceptowane powiązania” w Załączniku 8 15. Mieć rozpoznany zawał mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicę bolesną w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku 16. Wymagają leczenia warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny (antykoagulanty inne niż kumaryna są dozwolone) 17. Mieć niezdolność do połykania tabletek lub poważną chorobę żołądkowo-jelitową, która uniemożliwiałaby odpowiednie doustne wchłanianie leku 18. Pacjenci ze zmienionym stanem psychicznym lub zaburzeniem psychicznym, które w opinii badacza wykluczałoby ważną świadomą zgodę pacjenta.

19. Osoba pozbawiona wolności lub objęta ochroną prawną wraz z reprezentacją tej osoby.

20. Niemożność przestrzegania nadzoru medycznego badania z przyczyn geograficznych, społecznych lub psychologicznych.

-