Tucatinibe em combinação com etoposido oral e trastuzumabe em pacientes com câncer de mama HER2+ metastático (TUC-TOC)

Critério de inclusão:

1. Primeira progressão da doença com tucatinibe-capecitabina-trastuzumabe. OU Contra-indicação médica para iniciar ou continuar capecitabina em associação com tucatinibe-trastuzumabe (decisão do investigador baseada no histórico médico do paciente, deficiência de DPD e/ou toxicidade de grau 2 ou superior de capecitabina).
2. Idade > 18 anos,
3. Carcinoma de mama HER2+ confirmado histologicamente (diretrizes ASCO/CAP) com tecido tumoral arquivado disponível,
4. Ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses,
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1,
6. Os participantes devem ser capazes de engolir cápsulas,
7. Os participantes devem poder e estar disponíveis durante o estudo e estar dispostos a seguir os procedimentos do estudo,
8. Doença mensurável, avaliada pelo RECIST versão 1,

9. Pacientes com metástases cerebrais são elegíveis:

   • A menos que seja necessário tratamento urgente
   • Se o tempo desde WBRT for ≥ 21 dias antes da primeira dose de tratamento, o tempo desde SRS for ≥ 7 dias antes da primeira dose de tratamento, ou o tempo desde a ressecção cirúrgica for ≥ 28 dias
10. Registros relevantes de qualquer tratamento do SNC devem estar disponíveis para permitir a classificação de lesões-alvo e não-alvo
11. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% (dentro de 4 semanas antes da inclusão)

12. Função adequada do órgão (obtida até 14 dias antes do início do tratamento), conforme evidenciado por:

    o Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L

    o Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL

    o Contagem de plaquetas ≥ 100 X 10^9/L

    • Bilirrubina ≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN), exceto para pacientes com história documentada de doença de Gilbert (≤ 2 X LSN)
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 X LSN (para pacientes com metástases hepáticas ≤ 5 X LSN);
    • Fosfatase alcalina (FA) ≤ 3 X LSN (para pacientes com metástases hepáticas, ≤ 5 X LSN);
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) ou depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault).
13. Se o paciente for do sexo feminino:

Mulheres com potencial para engravidar (WCBP): teste sérico de gravidez negativo. O paciente deve estar disposto a usar métodos eficazes de contracepção. As pacientes devem estar na pós-menopausa, cirurgicamente inférteis ou dispostas a usar um método de contracepção de barreira física, além de um dispositivo intrauterino ou contracepção hormonal até pelo menos 6 meses após a conclusão do tratamento do estudo,

Se o paciente for do sexo masculino:

Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método aceitável de contracepção (por exemplo, preservativo) durante o estudo e por 3 meses após a conclusão do tratamento experimental, 14. Os pacientes devem estar cobertos por um plano de saúde. 15. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.

Critério de exclusão:

1. Já foram tratados anteriormente com:

   a. lapatinib dentro de 12 meses após o início do tratamento do estudo (exceto nos casos em que lapatinib foi administrado por ≤ 21 dias e foi descontinuado por outros motivos que não a progressão da doença ou toxicidade grave) b. neratinib, afatinib ou outro HER2/EGFR ou HER2 TKI em qualquer momento anterior (exceto para pacientes já sob tucatinib que continuam sem interrupção).

2. Os pacientes pré-tratados com tucatinibe e que receberam uma dose reduzida de tucatinibe (<300 mg duas vezes ao dia) não são elegíveis para a fase inicial de segurança.
3. Ter usado um forte inibidor de CYP3A4 ou CYP2C8 dentro de 5 meias-vidas do inibidor, ou ter usado um forte indutor de CYP3A4 ou CYP2C8 dentro de 5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (consulte os Apêndices 4 e 5)
4. Pacientes incapazes, por qualquer motivo, de se submeterem a ressonância magnética do cérebro.
5. Metástases leptomeníngeas ou metástases cerebrais que requerem tratamento sintomático imediato ou uma dose elevada de corticoterapia (≥2mg/dia dexametasona ou equivalente).
6. Tiver convulsões parciais ou generalizadas mal controladas (> 1/semana), ou progressão neurológica manifesta devido a metástases cerebrais, apesar da terapia dirigida ao SNC

7. Qualquer toxicidade relacionada a terapias anteriores contra o câncer que não foi resolvida para ≤ Grau 1 no momento do início do tratamento, com as seguintes exceções:

   1. Alopecia e neuropatia (deve ter resolvido para ≤ Grau 2)
   2. Insuficiência cardíaca congestiva (deve ter sido ≤ Grau 1 em gravidade no momento da ocorrência e deve ter resolvido completamente)
   3. Anemia (deve ter resolvido para ≤ Grau 2)
8. Pacientes que receberam uma última dose de quimioterapia IV dentro de 21 dias, última dose de quimioterapia citotóxica oral, radioterapia, terapia biológica ou terapia experimental dentro de 14 dias antes do início do tratamento. Isso não se aplica a pacientes já sob tucatinibe que continuam sem interrupção.
9. Pacientes que tiveram qualquer cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à inclusão.
10. Ter evidência dentro de 2 anos do início do tratamento do estudo de outra malignidade que requer tratamento sistêmico. Isso não se aplica a pacientes já sob tucatinibe que continuam sem interrupção.
11. Uso concomitante de outros agentes para o tratamento de câncer ou qualquer agente em investigação.
12. Mulheres grávidas, lactantes, planejando engravidar

13. Ter um distúrbio sistêmico grave concomitante (por exemplo, infecção ativa ou distúrbio gastrointestinal causando sintomas clinicamente significativos, como náusea, vômito, diarreia ou imunossupressão profunda) que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de aderir ao protocolo, incluindo, entre outros, o seguinte:

    1. Têm infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
    2. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C (triagem necessária) ou tem outra doença hepática crônica conhecida
    3. Insuficiência renal grave, doença pulmonar intersticial (DPI), dispneia grave em repouso ou requerendo oxigenoterapia, doença hepática diagnosticada com Child-Pugh A ou cirrose superior ou história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia clinicamente significativa.

14. Ter doença cardiopulmonar clinicamente significativa, como:

    • arritmia ventricular que requer terapia,
    • hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica persistente > 150 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mm Hg com medicamentos anti-hipertensivos), ou
    • qualquer história de ICC sintomática
    • dispneia grave em repouso (CTCAE grau 3 ou superior) devido a complicações de malignidade avançada
    • hipóxia que requer oxigenoterapia suplementar, exceto quando a oxigenoterapia é necessária apenas para apneia obstrutiva do sono
    • presença de prolongamento QTc ≥ Grau 2 no ECG de triagem
    • condições potencialmente resultando em prolongamento induzido por drogas do intervalo QT ou torsade de pointes:

1. Síndrome do QT longo congênito ou adquirido 2. História familiar de morte súbita 3. História de prolongamento do QT anterior induzido por drogas 4. Uso atual de medicamentos com risco associado conhecido e aceito de prolongamento do QT (consulte a linha "Associação aceita" no Apêndice 8 15. Ter conhecido infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo 16. Requer terapia com varfarina ou outros derivados cumarínicos (anticoagulantes não cumarínicos são permitidos) 17. Ter incapacidade de engolir comprimidos ou doença gastrointestinal significativa que impeça a absorção oral adequada da medicação 18. Pacientes com estado mental alterado ou transtorno psiquiátrico que, na opinião do investigador, impediria um consentimento informado válido do paciente.

19. Pessoa privada de liberdade ou colocada em regime de proteção legal com representação da pessoa.

20. Impossibilidade de cumprir o acompanhamento médico do ensaio por motivos geográficos, sociais ou psicológicos.

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