Tucatinib en combinación con etopósido oral y trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ (TUC-TOC)
Tucatinib en combinación con etopósido oral (VP16) - trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ después de la progresión con tucatinib-capecitabina-trastuzumab o toxicidad relacionada con capecitabina: una fase II multicéntrica
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio abierto, multicéntrico, de fase II para evaluar la eficacia, seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de la combinación de tucatinib-VP16 oral-trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 (CMM HER2+) después de la progresión con tucatinib-capecitabina-trastuzumab o toxicidad relacionada con capecitabina.
El estudio consta de dos partes secuenciales:
- La Parte 1 es una parte preliminar de seguridad que evalúa la seguridad de la combinación para confirmar la dosis recomendada;
- La Parte 2 evaluará la eficacia de la combinación a la dosis recomendada. Ambas partes incluirán pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
En la parte 1, se evalúa una dosis D; solo en caso de toxicidad inaceptable a la dosis D, se investigará una dosis D-1.
En la parte 2, los pacientes serán tratados con VP16 oral a la dosis recomendada en la parte 1.
Se permitirán reducciones de dosis en ciclos posteriores en caso de toxicidad.
Todos los pacientes inscritos recibirán la combinación de tucatinib, VP16 oral, trastuzumab hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable y retiro del consentimiento del paciente, decisión del investigador y pérdida durante el seguimiento, muerte, incumplimiento del paciente o interrupción del estudio por parte del patrocinador.
Las evaluaciones del tumor deben realizarse de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 al inicio y cada 6 semanas (± 7 días) durante las primeras 24 semanas, luego cada 9 semanas (± 7 días) hasta que se documente la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento o la muerte.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Sandra Nespoulous
- Número de teléfono: 0147111654
- Correo electrónico: drci.promotion@curie.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Fouzia Azzouz
- Número de teléfono: 0147112366
- Correo electrónico: drci.promotion@curie.fr
Ubicaciones de estudio
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Amiens, Francia, 80054
- Reclutamiento
- CHU Amiens Picardie-Site Sud
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Contacto:
- MOREIRA Aurélie, MD
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Investigador principal:
- Aurélie MOREIRA, MD
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Avignon, Francia, 84000
- Reclutamiento
- Institut Sainte Catherine
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Contacto:
- Julien GRENIER, MD
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Investigador principal:
- Julien GRENIER, MD
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Caen, Francia, 14076
- Reclutamiento
- Centre François Baclesse
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Contacto:
- George EMILE, MD
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Investigador principal:
- George EMILE, MD
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Dijon, Francia, 21079
- Reclutamiento
- Centre Georges-François Leclerc
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Contacto:
- Isabelle DESMOULIN, MD
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Investigador principal:
- Isabelle DESMOULIN, MD
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Lille, Francia, 59020
- Reclutamiento
- Centre Oscar Lambret
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Contacto:
- Stéphanie BECOURT, MD
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Investigador principal:
- Stéphanie BECOURT, MD
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Montpellier, Francia, 34298
- Suspendido
- Institut Du Cancer Montpellier
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Nantes, Francia, 44277
- Reclutamiento
- Hopital Prive du Confluent
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Contacto:
- Cyriac BLONZ, MD
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Investigador principal:
- Cyriac BLONZ, MD
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Paris, Francia, 75005
- Reclutamiento
- Institut Curie
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Contacto:
- Delphine LOIRAT, MD
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Investigador principal:
- Delphine LOIRAT, MD
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Paris, Francia, 75010
- Aún no reclutando
- Hopital Saint-Louis Ap-Hp Senopole
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Investigador principal:
- Delphine COCHEREAU, MD
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Contacto:
- Delphine COCHEREAU, MD
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Plerin, Francia, 22190
- Reclutamiento
- Centre CARIO-Hôpital Privé des Côtes d'Armor (HPCA)
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Contacto:
- Jérôme MARTIN-BABAU, MD
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Investigador principal:
- Jérôme MARTIN-BABAU, MD
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Saint Cloud, Francia, 92210
- Reclutamiento
- Institut Curie
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Investigador principal:
- Florence LEREBOURS, MD
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Contacto:
- Florence LEREBOURS, MD
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Toulouse, Francia, 31059
- Suspendido
- Oncopole Claudius Regaud
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Clermont Ferrand
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Clermont-Ferrand, Clermont Ferrand, Francia, 63011
- Suspendido
- Centre Jean Perrin
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Primera progresión de la enfermedad con tucatinib-capecitabina-trastuzumab. O Contraindicación médica para iniciar o continuar capecitabina en asociación con tucatinib-trastuzumab (decisión del investigador basada en el historial médico del paciente, deficiencia de DPD y/o toxicidad de grado 2 de capecitabina o superior).
- Edad > 18 años,
- Carcinoma de mama HER2+ confirmado histológicamente (directrices ASCO/CAP) con tejido tumoral archivado disponible,
- Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses,
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1,
- Los participantes deben poder tragar cápsulas,
- Los participantes deben poder y estar dispuestos a estar disponibles durante la duración del estudio y deben estar dispuestos a seguir los procedimientos del estudio,
- Enfermedad medible, evaluada por RECIST versión 1,
Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles:
- A menos que se requiera tratamiento urgente.
- Si el tiempo desde la WBRT es ≥ 21 días antes de la primera dosis de tratamiento, el tiempo desde que la SRS es ≥ 7 días antes de la primera dosis del tratamiento o el tiempo desde la resección quirúrgica es ≥ 28 días
- Los registros relevantes de cualquier tratamiento del SNC deben estar disponibles para permitir la clasificación de lesiones objetivo y no objetivo.
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50% (dentro de las 4 semanas antes de la inclusión)
Función adecuada de los órganos (obtenida dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento) como lo demuestra:
o Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 X 10^9/L
o Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
o Recuento de plaquetas ≥ 100 X 10^9/L
- Bilirrubina ≤ 1,5 X límite superior normal (ULN), excepto para pacientes con antecedentes documentados de enfermedad de Gilbert (≤ 2 X ULN)
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 X ULN (para pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5 X ULN);
- Fosfatasa alcalina (AP) ≤ 3 X ULN (para pacientes con metástasis hepáticas, ≤ 5 X ULN);
- Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 mL/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault).
- Si el paciente es mujer:
Mujeres en edad fértil (WCBP): prueba de embarazo en suero negativa. El paciente debe estar dispuesto a utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Las pacientes deben ser posmenopáusicas, infértiles quirúrgicamente o estar dispuestas a usar un método anticonceptivo de barrera física además de un dispositivo intrauterino o anticonceptivo hormonal hasta al menos 6 meses después de completar el tratamiento del estudio.
Si el paciente es hombre:
Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable (p. ej., condón) durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento en investigación, 14. Los pacientes deben estar cubiertos por un plan de seguro de salud. 15. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
Criterio de exclusión:
Haber sido tratado previamente con:
a. lapatinib dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio (excepto en los casos en que se administró lapatinib durante ≤ 21 días y se interrumpió por razones distintas a la progresión de la enfermedad o toxicidad grave) b. neratinib, afatinib u otro TKI HER2/EGFR o HER2 en investigación en cualquier momento anterior (excepto para los pacientes que ya reciben tucatinib y continúan sin interrupción).
- Los pacientes que recibieron tratamiento previo con tucatinib y que recibieron una dosis reducida de tucatinib (<300 mg dos veces al día) no son elegibles en la fase de prueba de seguridad.
- Haber usado un inhibidor potente de CYP3A4 o CYP2C8 dentro de las 5 semividas del inhibidor, o haber usado un inductor potente de CYP3A4 o CYP2C8 dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (ver Apéndice 4 y 5)
- Pacientes que por cualquier motivo no pueden someterse a una resonancia magnética del cerebro.
- Metástasis leptomeníngeas o metástasis cerebrales que requieran tratamiento sintomático inmediato o una dosis alta de corticoterapia (≥ 2 mg/día de dexametasona o equivalente).
- Tienen convulsiones generalizadas o parciales complejas mal controladas (> 1/semana), o manifiestan progresión neurológica debido a metástasis cerebrales a pesar de la terapia dirigida al SNC
Cualquier toxicidad relacionada con terapias anteriores contra el cáncer que no se haya resuelto a ≤ Grado 1 en el momento del inicio del tratamiento, con las siguientes excepciones:
- Alopecia y neuropatía (deben haberse resuelto a ≤ Grado 2)
- Insuficiencia cardíaca congestiva (debe haber sido ≤ Grado 1 en gravedad en el momento de la ocurrencia y debe haberse resuelto por completo)
- Anemia (debe haberse resuelto a ≤ Grado 2)
- Pacientes que hayan recibido una última dosis de quimioterapia IV dentro de los 21 días, última dosis de quimioterapia citotóxica oral, radioterapia, terapia biológica o terapia en investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento. Esto no se aplica a los pacientes que ya reciben tucatinib y continúan sin interrupción.
- Pacientes que hayan tenido alguna cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la inclusión.
- Tener evidencia dentro de los 2 años del inicio del tratamiento del estudio de otra neoplasia maligna que requirió tratamiento sistémico. Esto no se aplica a los pacientes que ya reciben tucatinib y continúan sin interrupción.
- Uso concomitante de otros agentes para el tratamiento del cáncer o cualquier agente en investigación.
- Mujeres embarazadas, lactantes, que planean quedar embarazadas
Tener un trastorno sistémico concomitante grave (p. ej., una infección activa o un trastorno gastrointestinal que provoque síntomas clínicamente significativos como náuseas, vómitos, diarrea o supresión inmunitaria profunda) que, en opinión del investigador, comprometería la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo, incluidos, entre otros, los siguientes:
- Tener una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
- Infección activa por el virus de la hepatitis B o C (se requiere detección) o tiene otra enfermedad hepática crónica conocida
- Insuficiencia renal grave, enfermedad pulmonar intersticial (EPI), disnea grave en reposo o que requiera oxigenoterapia, enfermedad hepática diagnosticada con Child-Pugh A o cirrosis superior o antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que produzca diarrea clínicamente significativa.
Tiene una enfermedad cardiopulmonar clínicamente significativa, como:
- arritmia ventricular que requiere tratamiento,
- hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica persistente > 150 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 100 mm Hg con medicamentos antihipertensivos), o
- cualquier antecedente de ICC sintomática
- disnea severa en reposo (CTCAE Grado 3 o superior) debido a complicaciones de malignidad avanzada
- hipoxia que requiere oxigenoterapia suplementaria, excepto cuando la oxigenoterapia es necesaria solo para la apnea obstructiva del sueño
- presencia de prolongación del intervalo QTc ≥ grado 2 en el ECG de detección
- condiciones que potencialmente resultan en la prolongación del intervalo QT inducida por fármacos o torsade de pointes:
1. Síndrome de QT prolongado congénito o adquirido 2. Antecedentes familiares de muerte súbita 3. Antecedentes de prolongación del intervalo QT inducida por fármacos 4. Uso actual de medicamentos con riesgo asociado conocido y aceptado de prolongación del intervalo QT (consulte la fila "Asociación aceptada" en el Apéndice 8 15. Tener infarto de miocardio conocido o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio 16. Requerir terapia con warfarina u otros derivados cumarínicos (se permiten anticoagulantes no cumarínicos) 17. Tener incapacidad para tragar pastillas o enfermedad gastrointestinal significativa que impediría la absorción oral adecuada de la medicación 18. Pacientes con estado mental alterado o trastorno psiquiátrico que, en opinión del investigador, impediría un consentimiento informado válido del paciente.
19. Persona privada de libertad o puesta en régimen de protección legal con representación de la persona.
20. Imposibilidad de cumplir con el seguimiento médico del ensayo por razones geográficas, sociales o psicológicas.
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Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Combinación de tucatinib-VP16 oral-trastuzumab
La prueba de seguridad será en parte una evaluación de seguridad que incluirá a 6 pacientes con la dosis D de VP16 oral por día, trastuzumab 600 mg en dosis fija SC o 6 mg/kg IV cada 3 semanas y tucatinib 300 mg VO dos veces al día. La población evaluable para DLT en esta Parte 1 se define como pacientes que completaron los primeros 2 ciclos de tratamiento (es decir, 6 semanas) y recibieron el 100 % de la dosis planificada de tucatinib-Oral VP16-trastuzumab. Pacientes tratados con la dosis recomendada durante el La parte de rodaje de seguridad se considerará evaluable para la parte II. |
Combinación de tucatinib-VP16 oral-trastuzumab
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta objetiva (ORR
Periodo de tiempo: 6 meses
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La tasa de respuesta objetiva (ORR) se define como la mejor respuesta definida como una respuesta completa o parcial que ocurre dentro de los primeros 6 meses de tratamiento, evaluada por los investigadores (según los criterios RECIST v1.1)
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6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Eventos adversos graves
Periodo de tiempo: Desde la inclusión hasta 30 días después de la última dosis de IMP, hasta 24 meses
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Eventos adversos graves (SAE) según NCI CTCAE v5.0, por grado y su relación con tucatinib-Oral VP16-trastuzumab.
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Desde la inclusión hasta 30 días después de la última dosis de IMP, hasta 24 meses
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Eventos adversos
Periodo de tiempo: Desde la inclusión hasta 30 días después de la última dosis de IMP, hasta 24 meses
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Eventos adversos (EA) según NCI CTCAE v5.0, por grado y su relación con tucatinib-Oral VP16-trastuzumab.
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Desde la inclusión hasta 30 días después de la última dosis de IMP, hasta 24 meses
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Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: Desde la inclusión hasta la Progresión o la Muerte, hasta 24 meses
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La supervivencia libre de progresión (PFS) se define como el tiempo desde la fecha de inclusión hasta la progresión según RECIST 1.1 evaluada por el investigador en el sitio local o la muerte por cualquier causa.
La medida de interés es la PFS mediana
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Desde la inclusión hasta la Progresión o la Muerte, hasta 24 meses
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Desde la inclusión hasta la Progresión o la Muerte, hasta 24 meses
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La supervivencia global (SG) se define como el tiempo desde la inclusión hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
La medida de interés es la OS mediana (si se alcanza).
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Desde la inclusión hasta la Progresión o la Muerte, hasta 24 meses
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Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: Desde la inclusión hasta la Progresión o la Muerte, hasta 24 meses
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Duración de la respuesta (DoR) definida como el tiempo desde la fecha de la primera respuesta documentada hasta la fecha de progresión documentada según RECIST 1.1 evaluada por el investigador en el sitio local o muerte por cualquier causa.
La medida de interés es la mediana DoR
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Desde la inclusión hasta la Progresión o la Muerte, hasta 24 meses
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Tiempo de respuesta
Periodo de tiempo: 6 meses
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Tiempo de respuesta (TTR) como se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el primer ORR observado para los pacientes que lograron una RC o PR.
La medida de interés es la TTR mediana.
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6 meses
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Tasa de beneficio clínico
Periodo de tiempo: 6 meses
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La tasa de beneficio clínico (CBR) se define como el porcentaje de pacientes con RC, PR o enfermedad estable (SD) según RECIST 1.1, según lo evaluado por el investigador en el sitio local.
La medida de interés es CBR a las 24 semanas.
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6 meses
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Escala EQ-5D-5L
Periodo de tiempo: Desde la inclusión hasta la Progresión o la Muerte, hasta 24 meses
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La medida de interés es la diferencia media en el cambio desde el inicio en la escala EQ-5D-5L.
Tiempo hasta el deterioro del dolor, el funcionamiento físico, el desempeño de roles y el estado de salud global/CdV.
La puntuación EQ VAS se clasifica en una escala de 0 a 100 puntos.
0 puntos corresponden al peor estado de salud posible
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Desde la inclusión hasta la Progresión o la Muerte, hasta 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: François-Clément BIDARD, Institut Curie
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- IC 2021-06
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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