Tucatinib in combinatie met oraal etoposide en trastuzumab bij patiënten met gemetastaseerde HER2+-borstkanker (TUC-TOC)
Tucatinib in combinatie met oraal etoposide (VP16) - Trastuzumab bij patiënten met gemetastaseerde HER2+-borstkanker na progressie onder tucatinib-capecitabine-trastuzumab of toxiciteit gerelateerd aan capecitabine: een multicenter fase II
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een open-label, multicenter, fase II-onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van de combinatie van tucatinib-oraal VP16-trastuzumab bij patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker (HER2+ MBC) na progressie op tucatinib-capecitabine-trastuzumab of capecitabine-gerelateerde toxiciteit.
Het onderzoek bestaat uit twee opeenvolgende delen:
- Deel 1 is een veiligheidsinloopgedeelte dat de veiligheid van de combinatie evalueert om de aanbevolen dosis te bevestigen;
- Deel 2 evalueert de werkzaamheid van de combinatie bij de aanbevolen dosis. Beide delen zullen patiënten met HER2-positieve uitgezaaide borstkanker bevatten.
In deel 1 wordt een D-dosis geëvalueerd; alleen bij onaanvaardbare toxiciteit bij de D-dosis wordt een D-1 dosis onderzocht.
In deel 2 worden patiënten behandeld met oraal VP16 in de dosis die wordt aanbevolen in deel 1.
Dosisverlagingen zijn toegestaan in volgende cycli in geval van toxiciteit.
Alle ingeschreven patiënten zullen de combinatie van tucatinib, oraal VP16, trastuzumab krijgen tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit en intrekking van de toestemming van de patiënt, beslissing van de onderzoeker en verlies voor follow-up, overlijden, niet-naleving door de patiënt of stopzetting van het onderzoek door de sponsor.
Tumorbeoordelingen moeten worden uitgevoerd volgens de RECIST v1.1-criteria bij baseline en elke 6 weken (± 7 dagen) gedurende de eerste 24 weken, daarna elke 9 weken (± 7 dagen) tot gedocumenteerde ziekteprogressie, intrekking van toestemming of overlijden.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Sandra Nespoulous
- Telefoonnummer: 0147111654
- E-mail: drci.promotion@curie.fr
Studie Contact Back-up
- Naam: Fouzia Azzouz
- Telefoonnummer: 0147112366
- E-mail: drci.promotion@curie.fr
Studie Locaties
-
-
-
Amiens, Frankrijk, 80054
- Werving
- CHU Amiens Picardie-Site Sud
-
Contact:
- MOREIRA Aurélie, MD
-
Hoofdonderzoeker:
- Aurélie MOREIRA, MD
-
Avignon, Frankrijk, 84000
- Werving
- Institut Sainte Catherine
-
Contact:
- Julien GRENIER, MD
-
Hoofdonderzoeker:
- Julien GRENIER, MD
-
Caen, Frankrijk, 14076
- Werving
- Centre François Baclesse
-
Contact:
- George EMILE, MD
-
Hoofdonderzoeker:
- George EMILE, MD
-
Dijon, Frankrijk, 21079
- Werving
- Centre Georges-François Leclerc
-
Contact:
- Isabelle DESMOULIN, MD
-
Hoofdonderzoeker:
- Isabelle DESMOULIN, MD
-
Lille, Frankrijk, 59020
- Werving
- Centre Oscar Lambret
-
Contact:
- Stéphanie BECOURT, MD
-
Hoofdonderzoeker:
- Stéphanie BECOURT, MD
-
Montpellier, Frankrijk, 34298
- Geschorst
- Institut Du Cancer Montpellier
-
Nantes, Frankrijk, 44277
- Werving
- Hopital prive du Confluent
-
Contact:
- Cyriac BLONZ, MD
-
Hoofdonderzoeker:
- Cyriac BLONZ, MD
-
Paris, Frankrijk, 75005
- Werving
- Institut CURIE
-
Contact:
- Delphine LOIRAT, MD
-
Hoofdonderzoeker:
- Delphine LOIRAT, MD
-
Paris, Frankrijk, 75010
- Nog niet aan het werven
- Hopital Saint-Louis Ap-Hp Senopole
-
Hoofdonderzoeker:
- Delphine COCHEREAU, MD
-
Contact:
- Delphine COCHEREAU, MD
-
Plerin, Frankrijk, 22190
- Werving
- Centre CARIO-Hôpital Privé des Côtes d'Armor (HPCA)
-
Contact:
- Jérôme MARTIN-BABAU, MD
-
Hoofdonderzoeker:
- Jérôme MARTIN-BABAU, MD
-
Saint Cloud, Frankrijk, 92210
- Werving
- Institut CURIE
-
Hoofdonderzoeker:
- Florence LEREBOURS, MD
-
Contact:
- Florence LEREBOURS, MD
-
Toulouse, Frankrijk, 31059
- Geschorst
- Oncopole Claudius Regaud
-
-
Clermont Ferrand
-
Clermont-Ferrand, Clermont Ferrand, Frankrijk, 63011
- Geschorst
- Centre Jean Perrin
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Eerste ziekteprogressie onder tucatinib-capecitabine-trastuzumab. OF Medische contra-indicatie om capecitabine te starten of voort te zetten in combinatie met tucatinib-trastuzumab (beslissing van de onderzoeker op basis van de medische geschiedenis van de patiënt, DPD-deficiëntie en/of capecitabine graad 2-toxiciteit of hoger).
- Leeftijd > 18 jaar,
- Histologisch bevestigd HER2+ mammacarcinoom (ASCO/CAP-richtlijnen) met gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar,
- een levensverwachting hebben van minimaal 3 maanden,
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1,
- Deelnemers moeten capsules kunnen slikken,
- Deelnemers moeten in staat en bereid zijn om gedurende de duur van het onderzoek beschikbaar te zijn en bereid zijn de onderzoeksprocedures te volgen,
- Meetbare ziekte, beoordeeld door RECIST versie 1,
Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking:
- Tenzij een spoedbehandeling nodig is
- Als de tijd sinds WBRT ≥ 21 dagen vóór de eerste behandelingsdosis is, de tijd sinds SRS ≥ 7 dagen vóór de eerste behandelingsdosis is, of de tijd sinds chirurgische resectie ≥ 28 dagen is
- Relevante verslagen van elke CZS-behandeling moeten beschikbaar zijn om classificatie van doel- en niet-doellaesies mogelijk te maken
- Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% (binnen 4 weken voor opname)
Adequate orgaanfunctie (verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling), zoals blijkt uit:
o Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
o Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl
o Aantal bloedplaatjes ≥ 100 X 10^9/L
- Bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve voor patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van de ziekte van Gilbert (≤ 2 x ULN)
- alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (voor patiënten met levermetastasen ≤ 5 x ULN);
- Alkalische fosfatase (AP) ≤ 3 x ULN (voor patiënten met levermetastasen, ≤ 5 x ULN);
- Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/l) of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min (met behulp van Cockcroft-Gault-formule).
- Als de patiënt een vrouw is:
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP): negatieve serumzwangerschapstest. De patiënt moet bereid zijn om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Patiënten moeten postmenopauzaal zijn, chirurgisch onvruchtbaar zijn of bereid zijn een fysieke barrièremethode van anticonceptie te gebruiken naast een spiraaltje of hormonale anticonceptie tot ten minste 6 maanden na voltooiing van de studiebehandeling,
Als de patiënt een man is:
Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen een acceptabele anticonceptiemethode (bijv. condoom) te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van de onderzoeksbehandeling, 14. Patiënten moeten gedekt zijn door een ziektekostenverzekering. 15. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.
Uitsluitingscriteria:
Zijn eerder behandeld met:
A. lapatinib binnen 12 maanden na aanvang van de onderzoeksbehandeling (behalve in gevallen waarin lapatinib gedurende ≤ 21 dagen werd gegeven en werd stopgezet om andere redenen dan ziekteprogressie of ernstige toxiciteit) b. neratinib, afatinib of andere experimentele HER2/EGFR of HER2 TKI op enig eerder tijdstip (behalve voor patiënten die al tucatinib krijgen en die zonder onderbreking doorgaan).
- Patiënten die zijn voorbehandeld met tucatinib en die een verlaagde dosis tucatinib hebben gekregen (<300 mg tweemaal daags) komen niet in aanmerking voor de veiligheidsinloopfase.
- Een sterke CYP3A4- of CYP2C8-remmer hebben gebruikt binnen 5 halfwaardetijden van de remmer, of een sterke CYP3A4- of CYP2C8-inductor hebben gebruikt binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (zie bijlagen 4 en 5)
- Patiënten die om welke reden dan ook niet in staat zijn om een MRI van de hersenen te ondergaan.
- Leptomeningeale metastasen of hersenmetastasen die onmiddellijke symptomatische behandeling of een hoge dosis corticosteroïdtherapie vereisen (≥2 mg/dag dexamethason of equivalent).
- Slecht gecontroleerde (> 1/week) gegeneraliseerde of complexe partiële aanvallen hebben, of manifeste neurologische progressie hebben als gevolg van hersenmetastasen ondanks CZS-gerichte therapie
Elke toxiciteit gerelateerd aan eerdere kankertherapieën die niet is verdwenen tot ≤ Graad 1 op het moment dat de behandeling start, met de volgende uitzonderingen:
- Alopecia en neuropathie (moet zijn verdwenen tot ≤ Graad 2)
- Congestief hartfalen (moet in ernst ≤ graad 1 zijn geweest op het moment van optreden en moet volledig zijn verdwenen)
- Bloedarmoede (moet verdwenen zijn tot ≤ Graad 2)
- Patiënten die een laatste dosis intraveneuze chemotherapie hebben gehad binnen 21 dagen, de laatste dosis orale cytotoxische chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie of experimentele therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. Dit geldt niet voor patiënten die al onder tucatinib staan en die zonder onderbreking doorgaan.
- Patiënten die binnen 28 dagen voorafgaand aan opname een grote operatie hebben ondergaan.
- Binnen 2 jaar na aanvang van de studiebehandeling bewijs hebben van een andere maligniteit waarvoor systemische behandeling nodig was. Dit geldt niet voor patiënten die al onder tucatinib staan en die zonder onderbreking doorgaan.
- Gelijktijdig gebruik van andere middelen voor de behandeling van kanker of (een) onderzoeksmiddel(en).
- Vrouwen die ofwel zwanger zijn, borstvoeding geven, van plan zijn zwanger te worden
Een ernstige bijkomende systemische stoornis hebben (bijv. actieve infectie of een gastro-intestinale stoornis die klinisch significante symptomen veroorzaakt zoals misselijkheid, braken, diarree of ernstige immuunsuppressie) die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om zich aan het protocol te houden in gevaar zou brengen, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:
- Een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) hebben gehad.
- Actieve hepatitis B- of C-virusinfectie (screening vereist) of een andere bekende chronische leveraandoening hebben
- Ernstige nierinsufficiëntie, interstitiële longziekte (ILD), ernstige kortademigheid in rust of waarvoor zuurstoftherapie nodig is, leverziekte gediagnosticeerd met Child-Pugh A of hogere cirrose of voorgeschiedenis van grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken is, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening die leidt tot klinisch significante diarree.
Een klinisch significante cardiopulmonale aandoening hebben, zoals:
- ventriculaire aritmie die therapie vereist,
- ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk > 150 mm Hg en/of diastolische bloeddruk > 100 mm Hg bij antihypertensiva), of
- elke voorgeschiedenis van symptomatische CHF
- ernstige kortademigheid in rust (CTCAE Graad 3 of hoger) als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit
- hypoxie die aanvullende zuurstoftherapie vereist, behalve wanneer zuurstoftherapie alleen nodig is voor obstructieve slaapapneu
- aanwezigheid van ≥ Graad 2 QTc-verlenging op screening-ECG
- aandoeningen die mogelijk kunnen leiden tot door geneesmiddelen veroorzaakte verlenging van het QT-interval of torsade de pointes:
1. Congenitaal of verworven lang-QT-syndroom 2. Familiegeschiedenis van plotseling overlijden 3. Geschiedenis van eerdere door geneesmiddelen geïnduceerde QT-verlenging 4. Huidig gebruik van medicijnen met een bekend en geaccepteerd geassocieerd risico op QT-verlenging (zie rij "Geaccepteerde associatie" in bijlage 8 15. Een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris hebben gehad binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling 16. Behandeling met warfarine of andere coumarinederivaten vereisen (niet-coumarine-anticoagulantia zijn toegestaan) 17. Niet in staat zijn om pillen te slikken of een ernstige gastro-intestinale aandoening die de adequate orale absorptie van medicatie zou verhinderen. 18. Patiënten met een veranderde mentale toestand of psychiatrische stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, een geldige geïnformeerde toestemming van de patiënt in de weg zou staan.
19. Persoon die van zijn vrijheid is beroofd of onder een rechtsbeschermingsregime is geplaatst met vertegenwoordiging van de persoon.
20. Onvermogen om te voldoen aan de medische controle van het onderzoek om geografische, sociale of psychologische redenen.
-
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Combinatie van tucatinib-orale VP16-trastuzumab
De veiligheidsrun zal gedeeltelijk een veiligheidsevaluatie zijn waarbij 6 patiënten betrokken zijn bij dosis D van orale VP16 per dag, trastuzumab 600 mg SC vlakke dosis of 6 mg/kg IV elke 3 weken en tucatinib 300 mg PO BID. De evalueerbare populatie voor DLT in dit deel 1 wordt gedefinieerd als patiënten die de eerste twee behandelingscycli hebben voltooid (d.w.z. 6 weken) en 100% van de geplande dosis tucatinib-oraal VP16-trastuzumab hebben gekregen. Patiënten behandeld met de aanbevolen dosering tijdens de Het veiligheidsinloopgedeelte wordt als evalueerbaar beschouwd voor deel II. |
Combinatie van tucatinib-orale VP16-trastuzumab
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Objectief responspercentage (ORR
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Het objectieve responspercentage (ORR) wordt gedefinieerd als de beste respons, gedefinieerd als volledige of gedeeltelijke respons binnen de eerste 6 maanden van de behandeling, beoordeeld door de onderzoekers (volgens RECIST v1.1-criteria).
|
6 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Ernstige bijwerkingen
Tijdsspanne: Vanaf opname tot 30 dagen na de laatste dosis IMP, tot 24 maanden
|
Ernstige bijwerkingen (SAE's) volgens NCI CTCAE v5.0, per graad en hun relatie met tucatinib-oraal VP16-trastuzumab.
|
Vanaf opname tot 30 dagen na de laatste dosis IMP, tot 24 maanden
|
|
Bijwerkingen
Tijdsspanne: Vanaf opname tot 30 dagen na de laatste dosis IMP, tot 24 maanden
|
Bijwerkingen (AE's) volgens NCI CTCAE v5.0, per graad en hun relatie met tucatinib-oraal VP16-trastuzumab.
|
Vanaf opname tot 30 dagen na de laatste dosis IMP, tot 24 maanden
|
|
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: Van opname tot progressie of overlijden, tot 24 maanden
|
Progressievrije overleving (PFS) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van opname tot progressie volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door de onderzoeker op de lokale locatie of overlijden door welke oorzaak dan ook.
De maatstaf van interesse is de mediane PFS
|
Van opname tot progressie of overlijden, tot 24 maanden
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Van opname tot progressie of overlijden, tot 24 maanden
|
Totale overleving (OS) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf opname tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook.
De maatstaf van belang is het mediane besturingssysteem (indien bereikt).
|
Van opname tot progressie of overlijden, tot 24 maanden
|
|
Duur van de reactie
Tijdsspanne: Van opname tot progressie of overlijden, tot 24 maanden
|
Duur van respons (DoR) zoals gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde respons tot de datum van gedocumenteerde progressie volgens RECIST 1.1 zoals beoordeeld door de onderzoeker op de lokale locatie of overlijden door welke oorzaak dan ook.
De maatstaf van belang is de mediaan DoR
|
Van opname tot progressie of overlijden, tot 24 maanden
|
|
Tijd om te reageren
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Tijd tot respons (TTR) zoals gedefinieerd als de tijd vanaf het begin van de behandeling tot de eerste ORR die werd waargenomen voor patiënten die een CR of PR bereikten.
De maatstaf van belang is de mediane TTR.
|
6 maanden
|
|
Klinisch voordeelpercentage
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Clinical Benefit Rate (CBR) wordt gedefinieerd als het percentage patiënten met CR, PR of stabiele ziekte (SD) volgens RECIST 1.1, zoals beoordeeld door de onderzoeker op de lokale locatie.
De maatstaf van rente is CBR bij 24 weken
|
6 maanden
|
|
EQ-5D-5L weegschaal
Tijdsspanne: Van opname tot progressie of overlijden, tot 24 maanden
|
De maat die van belang is, is het gemiddelde verschil in de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de EQ-5D-5L-schaal.
Tijd tot verslechtering van pijn, fysiek functioneren, rolfunctioneren en globale gezondheidsstatus/KvL.
De EQ VAS-score wordt beoordeeld op een schaal van 0-100 punten.
0 punten komen overeen met de slechtst mogelijke gezondheidstoestand
|
Van opname tot progressie of overlijden, tot 24 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: François-Clément BIDARD, Institut CURIE
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- IC 2021-06
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
IPD-tijdsbestek voor delen
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- SAP
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .