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Tucatinib en association avec l'étoposide oral et le trastuzumab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2+ (TUC-TOC)

26 mars 2025 mis à jour par: Institut Curie

Tucatinib en association avec l'étoposide oral (VP16) - Trastuzumab chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2+ après progression sous tucatinib-capécitabine-trastuzumab ou toxicité liée à la capécitabine : une phase II multicentrique

Il s'agit d'une étude ouverte, multicentrique, de phase II visant à évaluer l'efficacité, la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique de l'association tucatinib-Oral VP16-trastuzumab chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif (HER2+ MBC) après progression sous tucatinib-capécitabine-trastuzumab ou toxicité liée à la capécitabine.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude ouverte, multicentrique, de phase II visant à évaluer l'efficacité, la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique de l'association tucatinib-Oral VP16-trastuzumab chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif (HER2+ MBC) après progression sous tucatinib-capécitabine-trastuzumab ou toxicité liée à la capécitabine.

L'étude comporte deux parties séquentielles :

  • La partie 1 est une partie préliminaire de sécurité évaluant la sécurité de la combinaison pour confirmer la dose recommandée ;
  • La partie 2 évaluera l'efficacité de l'association à la dose recommandée. Les deux parties incluront des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif.

Dans la partie 1, une dose D est évaluée ; uniquement en cas de toxicité inacceptable à la dose D, une dose D-1 sera recherchée.

Dans la partie 2, les patients seront traités avec du VP16 oral à la dose recommandée dans la partie 1.

Des réductions de dose seront autorisées sur les cycles suivants en cas de toxicité.

Tous les patients inscrits recevront la combinaison de tucatinib, VP16 oral, trastuzumab jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable et retrait du consentement du patient, décision de l'investigateur et perte de suivi, décès, non-observance du patient ou arrêt de l'étude par le promoteur.

Les évaluations tumorales doivent être effectuées selon les critères RECIST v1.1 au départ et toutes les 6 semaines (± 7 jours) pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 9 semaines (± 7 jours) jusqu'à progression documentée de la maladie, retrait du consentement ou décès.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

66

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • France
      • Amiens, France, 80054
        • Recrutement
        • CHU Amiens Picardie-Site Sud
        • Contact:
          • MOREIRA Aurélie, MD
        • Chercheur principal:
          • Aurélie MOREIRA, MD
      • Avignon, France, 84000
        • Recrutement
        • Institut Sainte Catherine
        • Contact:
          • Julien GRENIER, MD
        • Chercheur principal:
          • Julien GRENIER, MD
      • Caen, France, 14076
        • Recrutement
        • Centre François Baclesse
        • Contact:
          • George EMILE, MD
        • Chercheur principal:
          • George EMILE, MD
      • Dijon, France, 21079
        • Recrutement
        • Centre Georges-François Leclerc
        • Contact:
          • Isabelle DESMOULIN, MD
        • Chercheur principal:
          • Isabelle DESMOULIN, MD
      • Lille, France, 59020
        • Recrutement
        • Centre Oscar Lambret
        • Contact:
          • Stéphanie BECOURT, MD
        • Chercheur principal:
          • Stéphanie BECOURT, MD
      • Montpellier, France, 34298
        • Suspendu
        • Institut Du Cancer Montpellier
      • Nantes, France, 44277
        • Recrutement
        • Hopital prive du Confluent
        • Contact:
          • Cyriac BLONZ, MD
        • Chercheur principal:
          • Cyriac BLONZ, MD
      • Paris, France, 75005
        • Recrutement
        • Institut Curie
        • Contact:
          • Delphine LOIRAT, MD
        • Chercheur principal:
          • Delphine LOIRAT, MD
      • Paris, France, 75010
        • Pas encore de recrutement
        • Hopital Saint-Louis Ap-Hp Senopole
        • Chercheur principal:
          • Delphine COCHEREAU, MD
        • Contact:
          • Delphine COCHEREAU, MD
      • Plerin, France, 22190
        • Recrutement
        • Centre CARIO-Hôpital Privé des Côtes d'Armor (HPCA)
        • Contact:
          • Jérôme MARTIN-BABAU, MD
        • Chercheur principal:
          • Jérôme MARTIN-BABAU, MD
      • Saint Cloud, France, 92210
        • Recrutement
        • Institut Curie
        • Chercheur principal:
          • Florence LEREBOURS, MD
        • Contact:
          • Florence LEREBOURS, MD
      • Toulouse, France, 31059
        • Suspendu
        • Oncopole Claudius Regaud
    • Clermont Ferrand
      • Clermont-Ferrand, Clermont Ferrand, France, 63011
        • Suspendu
        • Centre Jean Perrin

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Première progression de la maladie sous tucatinib-capécitabine-trastuzumab. OU Contre-indication médicale à initier ou poursuivre la capécitabine en association avec le tucatinib-trastuzumab (décision de l'investigateur basée sur les antécédents médicaux du patient, le déficit en DPD et/ou la toxicité de la capécitabine de grade 2 ou plus).
  2. Âge > 18 ans,
  3. Carcinome du sein HER2+ confirmé histologiquement (directives ASCO/CAP) avec tissu tumoral archivé disponible,
  4. Avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois,
  5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1,
  6. Les participants doivent être capables d'avaler des gélules,
  7. Les participants doivent être capables et désireux d'être disponibles pendant toute la durée de l'étude et sont disposés à suivre les procédures d'étude,
  8. Maladie mesurable, évaluée par RECIST version 1,

  9. Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles :

    • Sauf si un traitement urgent est nécessaire
    • Si le temps depuis WBRT est ≥ 21 jours avant la première dose de traitement, le temps depuis SRS est ≥ 7 jours avant la première dose de traitement, ou le temps depuis la résection chirurgicale est ≥ 28 jours
  10. Les dossiers pertinents de tout traitement du SNC doivent être disponibles pour permettre la classification des lésions cibles et non cibles
  11. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % (dans les 4 semaines précédant l'inclusion)

  12. Fonction organique adéquate (obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement) attestée par :

    o Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L

    o Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL

    o Numération plaquettaire ≥ 100 X 10^9/L

    • Bilirubine ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les patients ayant des antécédents documentés de maladie de Gilbert (≤ 2 X LSN)
    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 X LSN (pour les patients présentant des métastases hépatiques ≤ 5 X LSN) ;
    • Phosphatase alcaline (AP) ≤ 3 X LSN (pour les patients avec métastases hépatiques, ≤ 5 X LSN) ;
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (133 μmol/L) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault).
  13. Si le patient est une femme :

Femmes en âge de procréer (WCBP) : test de grossesse sérique négatif. La patiente doit être disposée à utiliser des méthodes de contraception efficaces. Les patientes doivent être ménopausées, stériles chirurgicalement ou disposées à utiliser une méthode de contraception à barrière physique en plus d'un dispositif intra-utérin ou d'une contraception hormonale jusqu'à au moins 6 mois après la fin du traitement à l'étude,

Si le patient est un homme :

Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable (par exemple, un préservatif) pendant l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement expérimental, 14. Les patients doivent être couverts par un régime d'assurance maladie. 15. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.

Critère d'exclusion:

  1. Ont déjà été traités avec :

    un. lapatinib dans les 12 mois suivant le début du traitement à l'étude (sauf dans les cas où le lapatinib a été administré pendant ≤ 21 jours et a été interrompu pour des raisons autres que la progression de la maladie ou une toxicité grave) b. nératinib, afatinib ou autre HER2/EGFR ou HER2 TKI expérimental à tout moment auparavant (sauf pour les patientes déjà sous tucatinib qui continuent sans interruption).

  2. Les patients qui sont prétraités par le tucatinib et qui ont reçu une dose réduite de tucatinib (< 300 mg deux fois par jour) ne sont pas éligibles à la phase de rodage de sécurité.
  3. Avoir utilisé un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 demi-vies de l'inhibiteur, ou avoir utilisé un inducteur puissant du CYP3A4 ou du CYP2C8 dans les 5 jours précédant la première dose du traitement à l'étude (voir annexes 4 et 5)
  4. Patients incapables pour une raison quelconque de subir une IRM du cerveau.
  5. Métastases leptoméningées ou cérébrales nécessitant un traitement symptomatique immédiat ou une corticothérapie à forte dose (≥2mg/jour dexaméthasone ou équivalent).
  6. Avoir des crises partielles généralisées ou complexes mal contrôlées (> 1/semaine), ou une progression neurologique manifeste due à des métastases cérébrales malgré un traitement dirigé par le SNC

  7. Toute toxicité liée à des traitements anticancéreux antérieurs qui n'a pas été ramenée à un grade ≤ 1 au moment du début du traitement, avec les exceptions suivantes :

    1. Alopécie et neuropathie (doivent avoir résolu à ≤ Grade 2)
    2. Insuffisance cardiaque congestive (doit avoir été ≤ Grade 1 en gravité au moment de l'événement et doit avoir complètement disparu)
    3. Anémie (doit être résolue à ≤ Grade 2)
  8. Patients ayant reçu une dernière dose de chimiothérapie IV dans les 21 jours, une dernière dose de chimiothérapie cytotoxique orale, une radiothérapie, une thérapie biologique ou une thérapie expérimentale dans les 14 jours précédant le début du traitement. Cela ne s'applique pas aux patients déjà sous tucatinib qui continuent sans interruption.
  9. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant l'inclusion.
  10. Avoir des preuves dans les 2 ans suivant le début du traitement de l'étude d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement systémique. Cela ne s'applique pas aux patients déjà sous tucatinib qui continuent sans interruption.
  11. Utilisation concomitante d'autres agents pour le traitement du cancer ou de tout agent expérimental.
  12. Femmes enceintes, allaitantes, prévoyant de tomber enceintes

  13. Avoir un trouble systémique concomitant grave (p. ex., une infection active ou un trouble gastro-intestinal provoquant des symptômes cliniquement significatifs tels que des nausées, des vomissements, de la diarrhée ou une immunosuppression profonde) qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à adhérer au protocole, y compris mais sans s'y limiter :

    1. Avoir une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
    2. Infection active par le virus de l'hépatite B ou C (dépistage requis) ou autre maladie hépatique chronique connue
    3. Insuffisance rénale sévère, maladie pulmonaire interstitielle (PID), dyspnée sévère au repos ou nécessitant une oxygénothérapie, maladie hépatique diagnostiquée avec une cirrhose Child-Pugh A ou supérieure ou antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant l'estomac ou l'intestin grêle, ou maladie de Crohn préexistante ou colite ulcéreuse ou une maladie chronique préexistante entraînant une diarrhée cliniquement significative.

  14. Avoir une maladie cardio-pulmonaire cliniquement significative telle que :

    • arythmie ventriculaire nécessitant un traitement,
    • hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique persistante > 150 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg sous antihypertenseurs), ou
    • tout antécédent d'ICC symptomatique
    • dyspnée sévère au repos (grade CTCAE 3 ou supérieur) due à des complications d'une tumeur maligne avancée
    • hypoxie nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire sauf lorsque l'oxygénothérapie n'est nécessaire que pour l'apnée obstructive du sommeil
    • présence d'un allongement de l'intervalle QTc de grade ≥ 2 à l'ECG de dépistage
    • affections pouvant entraîner un allongement médicamenteux de l'intervalle QT ou des torsades de pointes :

1. Syndrome du QT long congénital ou acquis 2. Antécédents familiaux de mort subite 3. Antécédents d'allongement de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse 4. Utilisation actuelle de médicaments associés à un risque connu et accepté d'allongement de l'intervalle QT (voir la ligne « Association acceptée » à l'annexe 8 15. Avoir connu un infarctus du myocarde ou un angor instable dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude 16. Nécessite un traitement avec de la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques (les anticoagulants non coumariniques sont autorisés) 17. Avoir une incapacité à avaler des pilules ou une maladie gastro-intestinale importante qui empêcherait l'absorption orale adéquate des médicaments

19. Personne privée de liberté ou placée sous un régime de protection légale avec représentation de la personne.

20. Impossibilité de se conformer au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.

-

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Association tucatinib-Oral VP16-trastuzumab

L'évaluation de la sécurité consistera en partie en une évaluation de la sécurité incluant 6 patients à la dose D de VP16 oral par jour, trastuzumab 600 mg SC dose fixe ou 6 mg/kg IV toutes les 3 semaines et tucatinib 300 mg PO BID.

La population évaluable pour le DLT dans cette partie 1 est définie comme les patients ayant terminé les 2 premiers cycles de traitement (soit 6 semaines) et reçu 100 % de la dose prévue de tucatinib-Oral VP16-trastuzumab. Patients traités à la dose recommandée pendant le la partie de rodage de sécurité sera considérée comme évaluable pour la partie II.
Médicament: Tucatinib en association de VP16 oral et de trastuzumab
Association tucatinib-Oral VP16-trastuzumab

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse objective (ORR
Délai: 6 mois
Le taux de réponse objective (ORR) est défini comme la meilleure réponse définie comme une réponse complète ou partielle survenant au cours des 6 premiers mois de traitement, évaluée par les investigateurs (selon les critères RECIST v1.1)
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Événements indésirables graves
Délai: De l'inclusion jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IMP, jusqu'à 24 mois
Événements indésirables graves (EIG) selon NCI CTCAE v5.0, par grade et leur relation avec le tucatinib-Oral VP16-trastuzumab.
De l'inclusion jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IMP, jusqu'à 24 mois
Événements indésirables
Délai: De l'inclusion jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IMP, jusqu'à 24 mois
Événements indésirables (EI) selon NCI CTCAE v5.0, par grade et leur relation avec le tucatinib-Oral VP16-trastuzumab.
De l'inclusion jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IMP, jusqu'à 24 mois
Survie sans progression
Délai: De l'inclusion jusqu'à la progression ou le décès, jusqu'à 24 mois
La survie sans progression (SSP) est définie comme le temps écoulé entre la date d'inclusion et la progression selon RECIST 1.1, telle qu'évaluée par l'investigateur sur le site local ou le décès quelle qu'en soit la cause. La mesure d'intérêt est la SSP médiane
De l'inclusion jusqu'à la progression ou le décès, jusqu'à 24 mois
La survie globale
Délai: De l'inclusion jusqu'à la progression ou le décès, jusqu'à 24 mois
La survie globale (SG) est définie comme le temps écoulé entre l'inclusion et la date du décès quelle qu'en soit la cause. La mesure d'intérêt est la SG médiane (si atteinte).
De l'inclusion jusqu'à la progression ou le décès, jusqu'à 24 mois
Durée de la réponse
Délai: De l'inclusion jusqu'à la progression ou le décès, jusqu'à 24 mois
Durée de la réponse (DoR) définie comme le temps écoulé entre la date de la première réponse documentée et la date de progression documentée selon RECIST 1.1, telle qu'évaluée par l'investigateur sur le site local ou le décès quelle qu'en soit la cause. La mesure d'intérêt est la DoR médiane
De l'inclusion jusqu'à la progression ou le décès, jusqu'à 24 mois
Délai de réponse
Délai: 6 mois
Délai de réponse (TTR) défini comme le temps entre le début du traitement et le premier ORR observé pour les patients ayant obtenu une RC ou une RP. La mesure d'intérêt est le TTR médian.
6 mois
Taux de bénéfice clinique
Délai: 6 mois
Le taux de bénéfice clinique (CBR) est défini comme le pourcentage de patients avec une RC, une RP ou une maladie stable (SD) selon RECIST 1.1, tel qu'évalué par l'investigateur sur le site local. La mesure d'intérêt est le CBR à 24 semaines
6 mois
Échelle EQ-5D-5L
Délai: De l'inclusion jusqu'à la progression ou le décès, jusqu'à 24 mois
La mesure d'intérêt est la différence moyenne du changement par rapport à la ligne de base dans l'échelle EQ-5D-5L. Délai de détérioration de la douleur, du fonctionnement physique, du fonctionnement du rôle et de l'état de santé global/de la qualité de vie. Le score EQ VAS est noté sur une échelle de 0 à 100 points. 0 point correspond au pire état de santé possible
De l'inclusion jusqu'à la progression ou le décès, jusqu'à 24 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Institut Curie

Collaborateurs

Seagen Inc.

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: François-Clément BIDARD, Institut Curie

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

19 décembre 2023

Achèvement primaire (Estimé)

19 décembre 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

19 décembre 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 juillet 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 juillet 2023

Première publication (Réel)

21 juillet 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 mars 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

26 mars 2025

Dernière vérification

1 mars 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IC 2021-06

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Le sponsor partagera des ensembles de données anonymisées. Les documents générés dans le cadre du projet seront diffusés conformément aux politiques de l'Institut Curie.

Délai de partage IPD

Les demandes de données peuvent être soumises à partir de 9 mois après la publication du dernier article et seront rendues accessibles jusqu'à 12 mois.

Critères d'accès au partage IPD

L'accès aux données des participants individuels à l'essai peut être demandé par des chercheurs qualifiés engagés dans des recherches scientifiques indépendantes et sera fourni après examen et approbation d'une proposition de recherche et d'un plan d'analyse statistique (SAP) et exécution d'un accord de partage de données (DSA).

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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