Tucatinib v kombinaci s perorálním etoposidem a trastuzumabem u pacientů s metastatickým HER2+ karcinomem prsu (TUC-TOC)

Kritéria pro zařazení:

1. První progrese onemocnění při léčbě tucatinibem-kapecitabinem-trastuzumabem. NEBO Lékařská kontraindikace zahájit nebo pokračovat v léčbě kapecitabinem ve spojení s tucatinibem-trastuzumabem (rozhodnutí zkoušejícího na základě anamnézy pacienta, deficitu DPD a/nebo toxicity kapecitabinu 2. nebo vyššího stupně).
2. Věk > 18 let,
3. Histologicky potvrzený HER2+ karcinom prsu (ASCO/CAP guidelines) s dostupnou archivovanou nádorovou tkání,
4. Mít očekávanou délku života alespoň 3 měsíce,
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1,
6. Účastníci musí být schopni spolknout tobolky,
7. Účastníci musí být schopni a ochotni být k dispozici po dobu trvání studie a být ochotni dodržovat studijní postupy,
8. Měřitelné onemocnění, hodnocené podle RECIST verze 1,

9. Pacienti s metastázami v mozku jsou způsobilí:

   • Pokud není nutná naléhavá léčba
   • Pokud je doba od WBRT ≥ 21 dní před první dávkou léčby, doba od SRS je ≥ 7 dní před první dávkou léčby nebo doba od chirurgické resekce je ≥ 28 dní
10. Aby bylo možné klasifikovat cílové a necílové léze, musí být k dispozici příslušné záznamy o jakékoli léčbě CNS
11. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % (během 4 týdnů před zařazením)

12. Přiměřená funkce orgánů (získaná do 14 dnů před zahájením léčby), o čemž svědčí:

    o Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/l

    o Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl

    o Počet krevních destiček ≥ 100 X 10^9/l

    • Bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normy (ULN), s výjimkou pacientů s prokázanou anamnézou Gilbertovy choroby (≤ 2 násobek ULN)
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 X ULN (pro pacienty s jaterními metastázami ≤ 5 X ULN);
    • Alkalická fosfatáza (AP) ≤ 3 X ULN (u pacientů s jaterními metastázami ≤ 5 X ULN);
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/L) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce).
13. Pokud je pacientem žena:

Ženy ve fertilním věku (WCBP): negativní těhotenský test v séru. Pacient musí být ochoten používat účinné metody antikoncepce. Pacientky musí být postmenopauzální, chirurgicky neplodné nebo musí být ochotny kromě nitroděložního tělíska nebo hormonální antikoncepce používat fyzickou bariérovou metodu antikoncepce po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení studijní léčby,

Pokud je pacient muž:

Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním přijatelné metody antikoncepce (např. kondomu) během studie a po dobu 3 měsíců po dokončení zkoumané léčby, 14. Pacienti musí být kryti plánem zdravotního pojištění. 15. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Byli jste dříve léčeni:

   A. lapatinib do 12 měsíců od zahájení studijní léčby (s výjimkou případů, kdy byl lapatinib podáván po dobu ≤ 21 dnů a byl vysazen z jiných důvodů, než je progrese onemocnění nebo závažná toxicita) b. neratinib, afatinib nebo jiný hodnocený HER2/EGFR nebo HER2 TKI kdykoli dříve (s výjimkou pacientů již léčených tucatinibem, kteří pokračují bez přerušení).

2. Pacienti, kteří jsou předléčeni tucatinibem a kteří dostávali sníženou dávku tucatinibu (<300 mg dvakrát denně), nejsou vhodní do bezpečnostní zaváděcí fáze.
3. Použili jste silný inhibitor CYP3A4 nebo CYP2C8 během 5 poločasů inhibitoru nebo jste použili silný induktor CYP3A4 nebo CYP2C8 během 5 dnů před první dávkou studijní léčby (viz Příloha 4 a 5)
4. Pacienti neschopní z jakéhokoli důvodu podstoupit MRI mozku.
5. Leptomeningeální metastázy nebo metastázy v mozku vyžadující okamžitou symptomatickou léčbu nebo vysokou dávku kortikosteroidní terapie (≥2 mg/den dexamethason nebo ekvivalent).
6. Mít špatně kontrolované (> 1/týden) generalizované nebo komplexní parciální záchvaty nebo manifestní neurologickou progresi v důsledku mozkových metastáz bez ohledu na terapii zaměřenou na CNS

7. Jakákoli toxicita související s předchozí terapií rakoviny, která se v době zahájení léčby nezměnila na ≤ 1. stupeň, s následujícími výjimkami:

   1. Alopecie a neuropatie (musí ustoupit do ≤ 2. stupně)
   2. Městnavé srdeční selhání (muselo být ≤ 1. stupně závažnosti v době výskytu a musí zcela vymizet)
   3. Anémie (musí vyléčit do ≤ 2. stupně)
8. Pacienti, kteří podstoupili poslední dávku IV chemoterapie během 21 dnů, poslední dávku perorální cytotoxické chemoterapie, radioterapii, biologickou léčbu nebo testovanou terapii během 14 dnů před zahájením léčby. To se netýká pacientů, kteří již užívají tucatinib, kteří pokračují bez přerušení.
9. Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok během 28 dnů před zařazením.
10. Do 2 let od zahájení studijní léčby mít důkaz o jiném maligním onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu. To se netýká pacientů, kteří již užívají tucatinib, kteří pokračují bez přerušení.
11. Současné použití jiných činidel k léčbě rakoviny nebo jakéhokoli zkoumaného činidla (činidel).
12. Ženy, které jsou buď těhotné, kojící, plánují otěhotnět

13. Máte závažnou souběžnou systémovou poruchu (např. aktivní infekci nebo gastrointestinální poruchu způsobující klinicky významné příznaky, jako je nauzea, zvracení, průjem nebo hluboká imunosuprese), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila pacientovu schopnost dodržovat protokol, včetně, ale bez omezení na následující:

    1. Máte známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
    2. Aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C (vyžaduje se screening) nebo jiné známé chronické onemocnění jater
    3. Těžké poškození ledvin, intersticiální plicní onemocnění (ILD), těžká klidová dušnost nebo vyžadující kyslíkovou terapii, onemocnění jater s diagnózou Child-Pugh A nebo vyšší cirhóza nebo anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí ke klinicky významnému průjmu.

14. Máte klinicky významné kardiopulmonální onemocnění, jako jsou:

    • ventrikulární arytmie vyžadující léčbu,
    • nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak > 150 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mm Hg na antihypertenzních lécích), nebo
    • jakákoliv anamnéza symptomatického CHF
    • těžká klidová dušnost (CTCAE stupeň 3 nebo vyšší) v důsledku komplikací pokročilé malignity
    • hypoxie vyžadující doplňkovou oxygenoterapii s výjimkou případů, kdy je oxygenoterapie potřebná pouze pro obstrukční spánkovou apnoe
    • přítomnost prodloužení QTc ≥ 2. stupně na screeningovém EKG
    • stavy, které mohou vést k prodloužení QT intervalu vyvolanému léky nebo torsade de pointes:

1. Vrozený nebo získaný syndrom dlouhého QT intervalu 2. Rodinná anamnéza náhlé smrti 3. Anamnéza předchozího prodloužení QT intervalu vyvolaného léky 4. Současné užívání léků se známým a akceptovaným přidruženým rizikem prodloužení QT (viz řádek „Přijatá asociace“ v Příloze 8 15. Máte známý infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby 16. Vyžadovat terapii warfarinem nebo jinými kumarinovými deriváty (nekumarinová antikoagulancia jsou povolena) 17. Neschopnost spolknout pilulky nebo závažné gastrointestinální onemocnění, které by bránilo adekvátní perorální absorpci léku. 18. Pacienti se změněným duševním stavem nebo psychiatrickou poruchou, která by podle názoru zkoušejícího znemožnila platný informovaný souhlas pacienta.

19. Osoba zbavená svobody nebo umístěná do režimu právní ochrany se zastoupením osoby.

20. Neschopnost dodržet lékařské sledování hodnocení z geografických, sociálních nebo psychologických důvodů.

-