Tucatinib in Kombination mit oralem Etoposid und Trastuzumab bei Patienten mit metastasiertem HER2+-Brustkrebs (TUC-TOC)

Einschlusskriterien:

1. Erster Krankheitsverlauf unter Tucatinib-Capecitabin-Trastuzumab. ODER Medizinische Kontraindikation für die Einleitung oder Fortsetzung von Capecitabin in Verbindung mit Tucatinib-Trastuzumab (Entscheidung des Prüfarztes basierend auf der Krankengeschichte des Patienten, DPD-Mangel und/oder Capecitabin-Toxizität Grad 2 oder höher).
2. Alter > 18 Jahre,
3. Histologisch bestätigtes HER2+-Brustkarzinom (ASCO/CAP-Richtlinien) mit archiviertem Tumorgewebe verfügbar,
4. Eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben,
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1,
6. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken,
7. Die Teilnehmer müssen in der Lage und bereit sein, für die Dauer der Studie verfügbar zu sein und bereit sein, die Studienabläufe einzuhalten.
8. Messbare Krankheit, bewertet durch RECIST Version 1,

9. Patienten mit Hirnmetastasen sind berechtigt:

   • Es sei denn, eine dringende Behandlung ist erforderlich
   • Wenn die Zeit seit der WBRT ≥ 21 Tage vor der ersten Behandlungsdosis beträgt, die Zeit seit der SRS ≥ 7 Tage vor der ersten Behandlungsdosis oder die Zeit seit der chirurgischen Resektion ≥ 28 Tage beträgt
10. Relevante Aufzeichnungen über jede ZNS-Behandlung müssen verfügbar sein, um eine Klassifizierung von Ziel- und Nicht-Zielläsionen zu ermöglichen
11. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % (innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme)

12. Angemessene Organfunktion (erreicht innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn), nachgewiesen durch:

    o Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l

    o Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl

    o Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/l

    • Bilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit dokumentierter Vorgeschichte von Morbus Gilbert (≤ 2 x ULN)
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (für Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 x ULN);
    • Alkalische Phosphatase (AP) ≤ 3 x ULN (bei Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 x ULN);
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 μmol/l) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel).
13. Wenn der Patient weiblich ist:

Frauen im gebärfähigen Alter (WCBP): negativer Serumschwangerschaftstest. Der Patient muss bereit sein, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Die Patienten müssen postmenopausal, chirurgisch unfruchtbar oder bereit sein, bis mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung zusätzlich zu einem Intrauterinpessar oder einer hormonellen Empfängnisverhütung eine physikalische Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.

Wenn der Patient männlich ist:

Männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach Abschluss der Prüfbehandlung eine akzeptable Verhütungsmethode (z. B. Kondom) anzuwenden, 14. Patienten müssen über eine Krankenversicherung verfügen. 15. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

1. Wurden zuvor behandelt mit:

   A. Lapatinib innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung (außer in Fällen, in denen Lapatinib ≤ 21 Tage lang verabreicht wurde und aus anderen Gründen als Krankheitsprogression oder schwerer Toxizität abgesetzt wurde) b. Neratinib, Afatinib oder andere in der Prüfphase befindliche HER2/EGFR- oder HER2-TKI zu einem beliebigen Zeitpunkt zuvor (mit Ausnahme von Patienten, die bereits Tucatinib erhalten und ohne Unterbrechung weitermachen).

2. Patienten, die mit Tucatinib vorbehandelt sind und eine verringerte Tucatinib-Dosis (< 300 mg zweimal täglich) erhalten haben, sind für die Sicherheits-Einlaufphase nicht geeignet.
3. Sie haben innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Inhibitors einen starken CYP3A4- oder CYP2C8-Inhibitor angewendet oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen starken CYP3A4- oder CYP2C8-Induktor angewendet (siehe Anhang 4 und 5).
4. Patienten, die sich aus irgendeinem Grund nicht einer MRT des Gehirns unterziehen können.
5. Leptomeningeale Metastasen oder Hirnmetastasen, die eine sofortige symptomatische Behandlung oder eine hohe Dosis einer Kortikosteroidtherapie (≥2 mg/Tag Dexamethason oder Äquivalent) erfordern.
6. Sie leiden unter schlecht kontrollierten (> 1/Woche) generalisierten oder komplexen partiellen Anfällen oder zeigen trotz ZNS-gesteuerter Therapie eine neurologische Progression aufgrund von Hirnmetastasen

7. Jegliche Toxizität im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien, die zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns nicht auf ≤ Grad 1 abgeklungen ist, mit den folgenden Ausnahmen:

   1. Alopezie und Neuropathie (müssen auf ≤ Grad 2 abgeklungen sein)
   2. Herzinsuffizienz (muss zum Zeitpunkt des Auftretens einen Schweregrad von ≤ Grad 1 gehabt haben und vollständig abgeklungen sein)
   3. Anämie (muss auf ≤ Grad 2 abgeklungen sein)
8. Patienten, die innerhalb von 21 Tagen eine letzte Dosis einer intravenösen Chemotherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn die letzte Dosis einer oralen zytotoxischen Chemotherapie, Strahlentherapie, biologischen Therapie oder Prüftherapie erhalten haben. Dies gilt nicht für Patienten, die bereits Tucatinib erhalten und ohne Unterbrechung fortfahren.
9. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme einer größeren Operation unterzogen haben.
10. Innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der Studienbehandlung müssen Sie Hinweise auf eine andere bösartige Erkrankung haben, die eine systemische Behandlung erforderte. Dies gilt nicht für Patienten, die bereits Tucatinib erhalten und ohne Unterbrechung fortfahren.
11. Gleichzeitige Anwendung anderer Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs oder eines oder mehrerer Prüfpräparate.
12. Frauen, die entweder schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen

13. Sie leiden an einer schwerwiegenden systemischen Begleiterkrankung (z. B. einer aktiven Infektion oder einer Magen-Darm-Störung, die klinisch bedeutsame Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder starke Immunsuppression verursacht), die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten zur Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

    1. Bei Ihnen ist eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bekannt.
    2. Aktive Hepatitis-B- oder C-Virusinfektion (Screening erforderlich) oder andere bekannte chronische Lebererkrankung
    3. Schwere Nierenfunktionsstörung, interstitielle Lungenerkrankung (ILD), schwere Dyspnoe in Ruhe oder die Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie, Lebererkrankung mit diagnostizierter Zirrhose Child-Pugh A oder höher oder schwere chirurgische Resektionen des Magens oder Dünndarms in der Vorgeschichte oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu klinisch signifikantem Durchfall führt.

14. Sie haben eine klinisch bedeutsame Herz-Lungen-Erkrankung wie:

    • therapiebedürftige ventrikuläre Arrhythmie,
    • unkontrollierte Hypertonie (definiert als anhaltender systolischer Blutdruck > 150 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg unter blutdrucksenkenden Medikamenten) oder
    • jede Vorgeschichte von symptomatischer CHF
    • schwere Ruhedyspnoe (CTCAE-Grad 3 oder höher) aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität
    • Hypoxie, die eine zusätzliche Sauerstofftherapie erfordert, es sei denn, eine Sauerstofftherapie ist nur bei obstruktiver Schlafapnoe erforderlich
    • Vorliegen einer QTc-Verlängerung ≥ Grad 2 im Screening-EKG
    • Zustände, die möglicherweise zu einer medikamenteninduzierten Verlängerung des QT-Intervalls oder einer Torsade de pointes führen:

1. Angeborenes oder erworbenes Long-QT-Syndrom 2. Familienanamnese eines plötzlichen Todes 3. Vorgeschichte einer früheren medikamenteninduzierten QT-Verlängerung 4. Aktuelle Einnahme von Medikamenten mit bekanntem und akzeptiertem Risiko einer QT-Verlängerung (siehe Zeile „Akzeptierte Assoziation“ in Anhang 8 15. innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Myokardinfarkt oder eine instabile Angina pectoris hatten 16. Erfordern eine Therapie mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten (Antikoagulanzien ohne Cumarin sind erlaubt) 17. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, oder schwere Magen-Darm-Erkrankungen haben, die eine ausreichende orale Aufnahme von Medikamenten ausschließen würden 18. Patienten mit verändertem Geisteszustand oder psychiatrischer Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine gültige Einwilligung des Patienten nach Aufklärung ausschließen würden.

19. Person, der die Freiheit entzogen ist oder die unter ein Rechtsschutzsystem gestellt wird, mit Vertretung der Person.

20. Unfähigkeit, die medizinische Überwachung der Studie aus geografischen, sozialen oder psychologischen Gründen einzuhalten.

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