三氧化二砷联合化疗治疗p53突变小儿癌症
三氧化二砷联合化疗治疗p53突变小儿癌症疗效和安全性的临床研究：前瞻性、单臂、多中心研究
研究概览
详细说明
抑癌基因 p53 的种系突变可导致 Li-Fraumeni 综合征 (LFS)，这是一种以多种癌症类型发展为特征的遗传性疾病，通常发生在年轻或中年。 LFS 个体终生面临高达 80-90% 的癌症风险，其中大约一半在 30 岁时患上癌症。 尽管癌症相关发病率和死亡率的风险显着增加，但 LFS 家庭的临床管理主要是癌症筛查（例如年度全身 MRI）以及预防措施（例如避免接触 DNA 损伤剂和辐射）。 LFS 患者的治疗选择仍然有限。 常见的 LFS 治疗方案涉及 DNA 损伤性化疗和放疗，这通常会导致 LFS 患者随后出现原发性肿瘤。 由于 TP53 作为单倍体不足的基因组守护者，预计对第二原发肿瘤的易感性。 突变p53救援药物可以恢复突变p53的肿瘤抑制功能而不造成DNA损伤，是有吸引力的替代品，但迄今为止还没有此类药物被批准用于临床。 不幸的是，LFS 特异性治疗药物的开发受到制药行业的关注有限，这可能是由于 LFS 的患病率较低（全世界每 5,000 人中就有 1 人到 20,000 人中就有 1 人患有 LFS，缺乏 LFS 治疗的临床试验就证明了这一点） 。
与携带种系p53突变的癌症不同，携带体细胞p53突变的癌症正在实验室和诊所得到广泛研究。 每年在多达 1000 万例新发癌症中可检测到体细胞 p53 突变，这使得 p53 救援小分子成为肿瘤学中最理想的靶向药物之一。 许多标准治疗（部分）依赖功能性野生型 p53 来实现完全治疗效果，这得到了在复发/难治性癌症患者中经常观察到的较高 p53 突变患病率的支持。 因此，拯救突变型 p53 可能会使 p53 突变型患者对各种标准治疗（重新）敏感。 到 2023 年，大约 25 个突变 p53 拯救小分子的临床试验已在 ClinicalTrials.gov 上注册，涉及 2000 多名患有体细胞 p53 突变的癌症患者。
迄今为止，已有超过 20 种通用突变 p53 救援化合物的报道，其中 6 种进入临床试验，包括 ATO、APR-246、PAT、COTI-2、PEITC 和 Kevetrin。 ATO 通过同时结合埋藏 ABP 口袋的三个空间封闭的半胱氨酸来稳定 p53 结构，从而显着有效地稳定 [16] 并拯救 390 个结构性 p53 突变体，其中优先考虑结构性 p53 突变体的温度敏感 (TS) 亚型。 APR-246 单独结合 p53 的所有五个暴露的半胱氨酸，并且通过结合单个暴露的半胱氨酸来稳定 p53 结构的基本原理迄今为止仍然无法解释。 PAT 与 ATO 具有相似的救援机制，因为它也以 ABP 口袋为目标，但由于与 ATO 相比，其 p53 稳定性较弱，因此仅救援 65 个最强的 TS p53 突变体。 COTI-2、PEITC 和 Kevetrin 的结构救援机制目前尚不清楚。 虽然根据其机制和实验验证，ATO 和 PAT 被用于挽救 ATO/PAT 可挽救的结构性 p53 突变，但据我们所知，APR-246、COTI-2、PEITC 和 Kevetrin 正在接受测试以挽救所有 p53实验室和临床环境中的突变。 然而，基于 p53 失活机制的多样性和对 p53 突变体产生的功能后果，不应该存在能够恢复所有 p53 突变体野生型功能的万能化合物。 因此，建议在临床试验中进行p53拯救治疗以区分p53突变，并且理想情况下，在患者治疗前通过实验测试对感兴趣的突变的拯救效果。
在这项临床试验中，我们的目的是评估 ATO 治疗携带种系或体细胞 p53 突变的癌症患者的安全性和有效性。 首先，我们将在实验室进行实验，评估ATO在挽救患者检测到的p53突变方面的有效性。 接下来，如果ATO能有效挽救p53突变，则携带该突变的患者（在标准治疗失败后）将被纳入临床试验，使用ATO和标准治疗的联合治疗。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Yang Li, Professor
- 电话号码：+8602081332456
- 邮箱：drliyang@126.com
学习地点
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Guangdong
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Guangzhou、Guangdong、中国、510120
- 招聘中
- Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University
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接触：
- Yang Li, Professor
- 电话号码：+8602081332456
- 邮箱：drliyang@126.com
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 恶性肿瘤的病理诊断依据；
- 患者年龄不超过18岁；
- 患者患有种系或体细胞 p53 突变，体外实验显示 ATO 可以部分/完全恢复其功能 (http://www.rescuep53.net)；
- 有可测量的病变；
- 监护人同意并签署知情同意书。
排除标准：
患有心、脑、肾衰竭等一种或多种重要器官衰竭的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：三氧化二砷联合化疗
P53突变儿童癌症患者最初应接受相应的一线化疗方案。
如果患者被评估为PD/SD，则将在每个治疗周期的第三天与之前的常规化疗联合给予三氧化二砷（ATO）。
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患者应先接受相应的一线化疗方案，例如：神经母细胞瘤：CAV（环磷酰胺、松比星、长春新碱）、PVP（顺铂、依托泊苷）、CT（环磷酰胺、托泊替康）。如果患者评估为PD/SD治疗后，在每个治疗周期的第三天，与先前的化疗方案相结合，每天六小时内静脉注射三氧化二砷（ATO）0.18mg/kg，持续十天。
上述未提及的其他具有 TP53 突变的儿童肿瘤将有类似的治疗方案。
如果常规标准化疗方案的疗效评价为PD/SD，则下一疗程将在标准化疗方案的基础上联合ATO。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观反应率
大体时间：ATO联合化疗后4周
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客观反应率
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ATO联合化疗后4周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存
大体时间：从患者入组日期到首次记录进展日期或任何原因死亡日期（以先到者为准），评估最长 3 年
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无进展生存
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从患者入组日期到首次记录进展日期或任何原因死亡日期（以先到者为准），评估最长 3 年
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总体生存率
大体时间：从随机分组之日到死亡（无论原因是什么）最多 3 年。
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总体生存率
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从随机分组之日到死亡（无论原因是什么）最多 3 年。
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不良事件发生率
大体时间：从ATO联合化疗之日起至首次记录不良事件之日止，并随访3年
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不良事件发生率
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从ATO联合化疗之日起至首次记录不良事件之日止，并随访3年
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合作者和调查者
赞助
合作者
调查人员
- 学习椅：Yang Li, Professor、Sun Yat-sen Memorial Hospital,Sun Yat-sen University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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