Arsentrioxid in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung von p53-mutiertem Kinderkrebs

Eine Keimbahnmutation des Tumorsuppressors p53 kann zum Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) führen, einer erblichen Erkrankung, die durch die Entwicklung mehrerer Krebsarten häufig im jungen oder mittleren Alter gekennzeichnet ist. LFS-Personen sind lebenslang einem Krebsrisiko von bis zu 80–90 % ausgesetzt, wobei etwa die Hälfte von ihnen im Alter von 30 Jahren an Krebs erkrankt. Trotz des deutlich erhöhten Risikos krebsbedingter Morbidität und Mortalität besteht die klinische Behandlung von LFS-Familien hauptsächlich aus Krebsvorsorgeuntersuchungen wie jährlichen Ganzkörper-MRTs und Präventionsmaßnahmen wie der Vermeidung der Exposition gegenüber DNA-schädigenden Stoffen und Strahlung. Die Behandlungsmöglichkeiten für LFS-Patienten bleiben begrenzt. Die gängigen LFS-Behandlungsschemata umfassen DNA-schädigende Chemotherapien und Strahlentherapien, die bei LFS-Patienten häufig zu nachfolgenden Primärtumoren führen. Die Anfälligkeit für sekundäre Primärtumoren wird erwartet, da TP53 als haploinsuffizienter Genomwächter fungiert. Mutante p53-Rettungsmedikamente, die die tumorsuppressive Funktion von mutiertem p53 wiederherstellen, ohne DNA-Schäden zu verursachen, sind attraktive Alternativen, doch bisher wurden keine derartigen Medikamente für den klinischen Einsatz zugelassen. Leider hat die Entwicklung von LFS-spezifischen Behandlungsmedikamenten in der pharmazeutischen Industrie nur begrenzte Aufmerksamkeit erhalten, möglicherweise aufgrund der geringen Prävalenz von LFS (bei 1 von 5.000 bis 1 von 20.000 Menschen weltweit, was durch das Fehlen klinischer Studien zur LFS-Behandlung belegt wird). .

Im Gegensatz zu Krebserkrankungen, die eine Keimbahn-p53-Mutation aufweisen, werden Krebserkrankungen, die eine somatische p53-Mutation aufweisen, in Labors und Kliniken eingehend untersucht. Somatische p53-Mutationen können bei bis zu 10 Millionen neuen Krebserkrankungen pro Jahr nachgewiesen werden, was das kleine p53-Rescue-Molekül zu einem der begehrtesten zielgerichteten Medikamente in der Onkologie macht. Viele Standardbehandlungen beruhen (teilweise) auf funktionellem Wildtyp-p53, um die volle Wirksamkeit der Behandlung zu erreichen, was durch die häufig beobachtete höhere p53-Mutationsprävalenz bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Krebs gestützt wird. Daher kann die Rettung von mutiertem p53 p53-mutierte Patienten für verschiedene Standardbehandlungen (re)sensibilisieren. Bis 2023 sind auf ClinicalTrials.gov etwa 25 klinische Studien für mutierte p53-Rescue-Kleinmoleküle registriert, an denen über 2000 Krebspatienten mit somatischer p53-Mutation beteiligt sind.

Bisher gab es Berichte über über zwanzig generische mutierte p53-Rescue-Verbindungen, von denen sechs in klinische Studien gehen, darunter ATO, APR-246, PAT, COTI-2, PEITC und Kevetrin. ATO stabilisiert die p53-Struktur durch gleichzeitige Bindung an die drei räumlich geschlossenen Cysteine ​​der vergrabenen ABP-Tasche und stabilisiert so auffallend wirksam [16] und rettet 390 strukturelle p53-Mutanten, wobei der temperaturempfindliche (TS) Subtyp struktureller p53-Mutanten bevorzugt wird . APR-246 bindet einzeln an alle fünf exponierten Cysteine ​​von p53, und der Grund für die Stabilisierung der p53-Struktur durch die Bindung eines einzelnen exponierten Cysteins bleibt bis heute unerklärlich. PAT hat einen ähnlichen Rettungsmechanismus wie ATO, da es ebenfalls auf die ABP-Tasche abzielt, aber aufgrund der im Vergleich zu ATO schwächeren Stabilisierung von p53 nur die 65 stärksten TS-p53-Mutanten rettet. Die strukturellen Rettungsmechanismen von COTI-2, PEITC und Kevetrin sind derzeit unbekannt. Während ATO und PAT verwendet werden, um die ATO/PAT-rettbaren strukturellen p53-Mutationen basierend auf ihren Mechanismen und experimentellen Validierungen zu retten, werden unseres Wissens APR-246, COTI-2, PEITC und Kevetrin zur Rettung des gesamten p53 getestet Mutationen im Labor und im klinischen Umfeld. Aufgrund der Vielfalt der p53-Inaktivierungsmechanismen und der funktionellen Konsequenzen, die sich auf p53-Mutanten ergeben, sollte es jedoch keine einheitliche Verbindung geben, die die Wildtyp-Funktion aller p53-Mutanten wiederherstellen kann. Daher wird empfohlen, p53-Rescue-Behandlungen in klinischen Studien durchzuführen, um p53-Mutationen zu differenzieren und im Idealfall die Rettungswirksamkeit der betroffenen Mutationen vor der Behandlung des Patienten experimentell zu testen.

In dieser klinischen Studie wollen wir die Sicherheit und Wirksamkeit von ATO bei der Behandlung von Krebspatienten bewerten, die entweder Keimbahn- oder somatische p53-Mutationen aufweisen. Zunächst werden wir Laborexperimente durchführen, um die Wirksamkeit von ATO bei der Rettung der bei Patienten festgestellten p53-Mutationen zu bewerten. Wenn ATO bei der Rettung einer p53-Mutation wirksam ist, wird der Patient, der diese Mutation trägt (nach Versagen der Standardbehandlungen), für klinische Studien mit einer Kombinationsbehandlung aus ATO und den Standardbehandlungen aufgenommen.