Arsentrioksid kombinert med kjemoterapi for behandling av p53-mutert pediatrisk kreft

Kimlinjemutasjon på tumorsuppressor p53 kan resultere i Li-Fraumeni syndrom (LFS), en arvelig tilstand preget av utvikling av flere krefttyper, ofte i ung eller middelalder. LFS-individer står overfor en livslang kreftrisiko på opptil 80–90 %, med omtrent halvparten av dem som utvikler kreft i en alder av 30 år. Til tross for den betydelig økte risikoen for kreftrelatert sykelighet og dødelighet, er klinisk behandling for LFS-familier hovedsakelig kreftscreeninger som årlige MR-er for hele kroppen og forebyggende tiltak som å unngå eksponering for DNA-skadelige midler og stråling. Behandlingsmuligheter for LFS-pasienter er fortsatt begrensede. De vanlige LFS-behandlingsregimene involverer DNA-skadelige kjemoterapier og radioterapier, som ofte fører til påfølgende primære svulster hos LFS-pasienter. Mottakeligheten for andre primære svulster er forventet siden TP53 fungerer som en haploinsuffisent genomvokter. Mutante p53 redningsmedisiner, som gjenoppretter tumor-undertrykkende funksjon til mutant p53 uten å forårsake DNA-skade, er attraktive alternativer, men ingen slike legemidler har blitt godkjent for klinisk bruk til dags dato. Dessverre har utviklingen av LFS-spesifikke behandlingsmedisiner fått begrenset oppmerksomhet fra den farmasøytiske industrien, muligens på grunn av den lave prevalensen av LFS (forekommer hos 1 av 5 000 til 1 av 20 000 mennesker over hele verden, som bevist av mangelen på kliniske studier for LFS-behandling .

Forskjellig fra kreftformer som huser kimlinje p53-mutasjon, blir kreftformer som huser somatisk p53-mutasjon omfattende studert i laboratorier og klinikker. Somatiske p53-mutasjoner kan påvises i opptil 10 millioner nye kreftforekomster per år, noe som gjør at p53 redde små molekyler er et av de mest ønskelige målrettede legemidlene innen onkologi. Mange standardbehandlinger (delvis) er avhengige av funksjonell villtype p53 for å oppnå full behandlingseffekt, som støttet av den ofte observerte høyere p53 mutasjonsprevalensen hos residiverende/refraktære kreftpasienter. Dermed kan redning av mutant p53 (re)sensibilisere p53-mutante pasienter til forskjellige standardbehandlinger. Innen 2023 er rundt 25 kliniske studier for mutante p53 redningssmå molekyler, som involverer over 2000 kreftpasienter med somatisk p53-mutasjon, registrert på ClinicalTrials.gov.

Til dags dato har det vært rapporter om over tjue generiske mutante p53-redningsforbindelser, med seks inngående kliniske studier, inkludert ATO, APR-246, PAT, COTI-2, PEITC og Kevetrin. ATO stabiliserer p53-strukturen ved samtidig å binde seg til de tre romlig lukkede cysteinene i den nedgravde ABP-lommen, og dermed påfallende potent stabilisere [16] og redde 390 strukturelle p53-mutanter, med en preferanse for den temperaturfølsomme (TS) subtypen av strukturelle p53-mutanter . APR-246 binder seg til alle fem eksponerte cysteiner av p53 individuelt, og begrunnelsen bak stabilisering av p53-strukturen gjennom binding av et enkelt eksponert cystein er fortsatt uforklarlig oppdatert. PAT deler en lignende redningsmekanisme som ATO da den også retter seg mot ABP-lommen, men redder bare de 65 sterkeste TS p53-mutantene på grunn av dens svakere stabilisering av p53 sammenlignet med ATO. De strukturelle redningsmekanismene til COTI-2, PEITC og Kevetrin er foreløpig ukjente. Mens ATO og PAT brukes til å redde de ATO/PAT-reddbare strukturelle p53-mutasjonene basert på deres mekanismer og eksperimentelle valideringer, testes APR-246, COTI-2, PEITC og Kevetrin for å redde alle p53. mutasjoner i laboratorie- og kliniske omgivelser. Basert på mangfoldet av p53-inaktiveringsmekanismene og funksjonelle konsekvenser gjort på p53-mutanter, bør det imidlertid ikke eksistere en én-størrelse-passer-alle-forbindelse som kan gjenopprette villtypefunksjonen til alle p53-mutanter. Derfor foreslås p53-redningsbehandlinger i kliniske studier for å differensiere p53-mutasjoner og, ideelt sett, eksperimentelt teste redningseffektiviteten på de interesserte mutasjonene før pasientbehandling.

I denne kliniske studien tar vi sikte på å evaluere sikkerheten og effekten av ATO ved behandling av kreftpasienter som har enten kimlinje- eller somatiske p53-mutasjoner. Først vil vi utføre eksperimenter i laboratoriet for å vurdere effektiviteten til ATO for å redde p53-mutasjonene som er oppdaget hos pasienter. Deretter, hvis ATO er effektiv for å redde en p53-mutasjon, vil pasienten som har denne mutasjonen (etter feil i standardbehandlinger) bli registrert for kliniske studier, ved bruk av kombinasjonsbehandling av ATO og standardbehandlinger.