Trióxido de arsênio combinado com quimioterapia para o tratamento de câncer pediátrico com mutação p53

A mutação germinativa no supressor tumoral p53 pode resultar na síndrome de Li-Fraumeni (LFS), uma condição hereditária caracterizada pelo desenvolvimento de vários tipos de câncer, geralmente em idade jovem ou meia-idade. Os indivíduos com LFS enfrentam um risco de cancro ao longo da vida de até 80-90%, com aproximadamente metade deles desenvolvendo cancro aos 30 anos de idade. Apesar do risco significativamente aumentado de morbilidade e mortalidade relacionada com o cancro, o tratamento clínico para as famílias com LFS consiste principalmente nos rastreios do cancro, como ressonâncias magnéticas anuais de corpo inteiro, e nas medidas de prevenção, como evitar a exposição a agentes prejudiciais ao ADN e à radiação. As opções de tratamento para pacientes com LFS permanecem limitadas. Os regimes de tratamento comuns de LFS envolvem quimioterapias e radioterapias que danificam o DNA, que muitas vezes levam a tumores primários subsequentes em pacientes com LFS. A suscetibilidade a segundos tumores primários é esperada, uma vez que o TP53 funciona como um guardião do genoma haploinsuficiente. Os medicamentos de resgate do p53 mutante, que restauram a função supressora de tumor ao p53 mutante sem causar danos ao DNA, são alternativas atraentes, mas nenhum desses medicamentos foi aprovado para uso clínico até o momento. Infelizmente, o desenvolvimento de medicamentos de tratamento específicos para LFS tem recebido atenção limitada da indústria farmacêutica, possivelmente devido à baixa prevalência de LFS (ocorrendo em 1 em 5.000 a 1 em 20.000 pessoas em todo o mundo, como evidenciado pela falta de ensaios clínicos para o tratamento de LFS .

Diferente dos cânceres que abrigam a mutação germinativa do p53, os cânceres que abrigam a mutação somática do p53 estão sendo extensivamente estudados em laboratórios e clínicas. Mutações somáticas do p53 podem ser detectadas em até 10 milhões de novas incidências de câncer por ano, fazendo com que a pequena molécula de resgate do p53 seja um dos medicamentos alvo mais desejáveis ​​em oncologia. Muitos tratamentos padrão (parcialmente) dependem do p53 funcional de tipo selvagem para alcançar a eficácia total do tratamento, como apoiado pela prevalência mutacional do p53 frequentemente observada em pacientes com câncer recidivante/refratário. Assim, o resgate do p53 mutante pode (re) sensibilizar os pacientes mutantes do p53 a vários tratamentos padrão. Até 2023, cerca de 25 ensaios clínicos para p53 mutante resgatam pequenas moléculas, envolvendo mais de 2.000 pacientes com câncer com mutação somática do p53, estão registrados em ClinicalTrials.gov.

Até o momento, houve relatos de mais de vinte compostos genéricos de resgate de p53 mutante, com seis entrando em ensaios clínicos, incluindo ATO, APR-246, PAT, COTI-2, PEITC e Kevetrin. ATO estabiliza a estrutura p53 ligando-se simultaneamente às três cisteínas espacialmente fechadas da bolsa ABP enterrada, estabilizando assim de forma surpreendentemente potente [16] e resgatando 390 mutantes estruturais de p53, com preferência pelo subtipo sensível à temperatura (TS) de mutantes estruturais de p53 . APR-246 liga-se a todas as cinco cisteínas expostas da p53 individualmente, e a lógica por trás da estabilização da estrutura da p53 através da ligação de uma única cisteína exposta permanece inexplicável até o momento. O PAT compartilha um mecanismo de resgate semelhante ao ATO, pois também tem como alvo a bolsa ABP, mas resgata apenas os 65 mutantes TS p53 mais fortes devido à sua estabilização mais fraca do p53 em comparação com o ATO. Os mecanismos de resgate estrutural de COTI-2, PEITC e Kevetrin são atualmente desconhecidos. Enquanto ATO e PAT estão sendo usados ​​para resgatar as mutações estruturais p53 resgatáveis ​​por ATO/PAT com base em seus mecanismos e validações experimentais, até onde sabemos, APR-246, COTI-2, PEITC e Kevetrin estão sendo testados para resgatar todos os p53 mutações em ambientes laboratoriais e clínicos. No entanto, com base nas diversidades dos mecanismos de inativação do p53 e nas consequências funcionais feitas nos mutantes do p53, não deveria existir um composto de tamanho único que possa restaurar a função do tipo selvagem para todos os mutantes do p53. Portanto, sugere-se que os tratamentos de resgate de p53 em ensaios clínicos diferenciem as mutações de p53 e, idealmente, testem experimentalmente a eficácia do resgate nas mutações interessadas antes do tratamento do paciente.

Neste ensaio clínico, pretendemos avaliar a segurança e eficácia do ATO no tratamento de pacientes com câncer portadores de mutações germinativas ou somáticas do p53. Primeiramente, realizaremos experimentos em laboratório para avaliar a eficácia da ATO no resgate das mutações do p53 detectadas nos pacientes. Em seguida, se a ATO for eficaz no resgate de uma mutação p53, o paciente portador dessa mutação (após falhas nos tratamentos padrão) será inscrito em ensaios clínicos, utilizando o tratamento combinado de ATO e os tratamentos padrão.