Arsentrioxid kombineret med kemoterapi til behandling af p53-muteret pædiatrisk cancer

Kimlinjemutation på tumorsuppressor p53 kan resultere i Li-Fraumeni syndrom (LFS), en arvelig tilstand karakteriseret ved udvikling af flere cancertyper, ofte i en ung eller middelalder. LFS-individer står over for en livslang kræftrisiko på op til 80-90 %, hvor cirka halvdelen af ​​dem udvikler kræft i en alder af 30 år. På trods af den betydeligt øgede risiko for kræftrelateret sygelighed og dødelighed er klinisk behandling for LFS-familier hovedsageligt kræftscreeninger såsom årlige MRI'er for hele kroppen og forebyggelsesforanstaltninger såsom at undgå eksponering for DNA-skadelige stoffer og stråling. Behandlingsmuligheder for LFS-patienter er fortsat begrænsede. De almindelige LFS-behandlingsregimer involverer DNA-skadende kemoterapier og radioterapier, som ofte fører til efterfølgende primære tumorer hos LFS-patienter. Modtageligheden over for sekundære primære tumorer forventes, da TP53 fungerer som en haploinsufficient genom-vogter. Mutant p53 redningslægemidler, som genopretter tumor-undertrykkende funktion til mutant p53 uden at forårsage DNA-skade, er attraktive alternativer, men ingen sådanne lægemidler er blevet godkendt til klinisk brug til dato. Desværre har udviklingen af ​​LFS-specifikke behandlingslægemidler fået begrænset opmærksomhed fra den farmaceutiske industri, muligvis på grund af den lave forekomst af LFS (forekommer hos 1 ud af 5.000 til 1 ud af 20.000 mennesker på verdensplan, hvilket fremgår af manglen på kliniske forsøg med LFS-behandling .

Forskellig fra kræftformer, der huser germline p53-mutation, bliver kræftformer, der huser somatisk p53-mutation, grundigt undersøgt i laboratorier og klinikker. Somatiske p53-mutationer kan påvises i op til 10 millioner nye kræftforekomster om året, hvilket gør p53-rednings-lille molekyle til et af de mest eftertragtede målrettede lægemidler i onkologi. Mange standardbehandlinger (delvis) er afhængige af funktionel vildtype p53 for at opnå fuld behandlingseffektivitet, hvilket understøttes af den hyppigt observerede højere p53 mutationsprævalens hos recidiverende/refraktære cancerpatienter. Redning af mutant p53 kan således (gen)sensibilisere p53-mutante patienter til forskellige standardbehandlinger. I 2023 er omkring 25 kliniske forsøg med mutant p53 redning små molekyler, der involverer over 2000 cancerpatienter med somatisk p53 mutation, registreret på ClinicalTrials.gov.

Til dato har der været rapporter om over tyve generiske mutante p53-redningsforbindelser, hvor seks går ind i kliniske forsøg, herunder ATO, APR-246, PAT, COTI-2, PEITC og Kevetrin. ATO stabiliserer p53-strukturen ved samtidig at binde til de tre rumligt lukkede cysteiner i den begravede ABP-lomme og stabiliserer således påfaldende potent [16] og redder 390 strukturelle p53-mutanter med en præference for den temperaturfølsomme (TS) undertype af strukturelle p53-mutanter . APR-246 binder til alle fem eksponerede cysteiner af p53 individuelt, og rationalet bag stabilisering af p53-strukturen gennem binding af en enkelt eksponeret cystein forbliver uforklarlig up to date. PAT deler en lignende redningsmekanisme som ATO, da den også er rettet mod ABP-lommen, men redder kun de 65 stærkeste TS p53-mutanter på grund af dens svagere stabilisering af p53 sammenlignet med ATO. De strukturelle redningsmekanismer af COTI-2, PEITC og Kevetrin er i øjeblikket ukendte. Mens ATO og PAT bliver brugt til at redde de ATO/PAT-reddbare strukturelle p53-mutationer baseret på deres mekanismer og eksperimentelle valideringer, testes APR-246, COTI-2, PEITC og Kevetrin for at redde alle p53, så vidt vi ved. mutationer i laboratorie- og kliniske omgivelser. Baseret på mangfoldigheden af ​​p53-inaktiveringsmekanismerne og funktionelle konsekvenser på p53-mutanter, burde der imidlertid ikke eksistere en ensartet forbindelse, der kan genoprette vildtypefunktion til alle p53-mutanter. Derfor foreslås p53-redningsbehandlinger i kliniske forsøg for at differentiere p53-mutationer og ideelt set eksperimentelt teste redningseffektiviteten på de interesserede mutationer før patientbehandling.

I dette kliniske forsøg sigter vi mod at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​ATO til behandling af cancerpatienter, der rummer enten germline- eller somatiske p53-mutationer. Først vil vi udføre eksperimenter i laboratoriet for at vurdere effektiviteten af ​​ATO til at redde de p53-mutationer, der er opdaget hos patienter. Dernæst, hvis ATO er effektiv til at redde en p53-mutation, vil patienten, der huser denne mutation (efter fejl i standardbehandlinger), blive tilmeldt kliniske forsøg ved brug af kombinationsbehandling af ATO og standardbehandlingerne.