Триоксид мышьяка в сочетании с химиотерапией для лечения детского рака с мутацией р53

Зародышевая мутация опухолевого супрессора р53 может привести к синдрому Ли-Фраумени (LFS), наследственному состоянию, характеризующемуся развитием нескольких типов рака, часто в молодом или среднем возрасте. Лица с СЛФ в течение всей жизни сталкиваются с риском рака до 80-90%, причем примерно у половины из них рак развивается к 30 годам. Несмотря на значительно повышенный риск заболеваемости и смертности от рака, клиническое ведение семей с СЛФ в основном заключается в скрининге рака, таком как ежегодные МРТ всего тела, и профилактических мерах, таких как избежание воздействия агентов, повреждающих ДНК, и радиации. Варианты лечения пациентов с СЛФ остаются ограниченными. Обычные схемы лечения СЛФ включают химиотерапию и лучевую терапию, повреждающую ДНК, которые часто приводят к последующим первичным опухолям у пациентов с СЛФ. Ожидается восприимчивость ко вторым первичным опухолям, поскольку TP53 действует как хранитель гаплонедостаточного генома. Лекарства для спасения мутантного р53, которые восстанавливают опухолесупрессирующую функцию мутантного р53, не вызывая повреждения ДНК, являются привлекательной альтернативой, однако на сегодняшний день ни один такой препарат не одобрен для клинического использования. К сожалению, разработка препаратов, специфичных для лечения СЛФ, получила ограниченное внимание со стороны фармацевтической промышленности, возможно, из-за низкой распространенности СЛФ (встречается у 1 из 5000–1 из 20 000 человек во всем мире, о чем свидетельствует отсутствие клинических испытаний лечения СЛФ). .

В отличие от рака, несущего зародышевую мутацию р53, рак, несущий соматическую мутацию р53, широко изучается в лабораториях и клиниках. Соматические мутации р53 можно обнаружить до 10 миллионов новых случаев рака в год, что делает малую молекулу спасения р53 одним из наиболее желательных таргетных препаратов в онкологии. Многие стандартные методы лечения (частично) полагаются на функциональный р53 дикого типа для достижения полной эффективности лечения, что подтверждается часто наблюдаемой более высокой распространенностью мутаций р53 у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным раком. Таким образом, спасение мутантного р53 может (повторно) повысить чувствительность пациентов с мутантным р53 к различным стандартным методам лечения. К 2023 году на сайте ClinicalTrials.gov будет зарегистрировано около 25 клинических испытаний по спасению малых молекул мутантного р53 с участием более 2000 онкологических больных с соматической мутацией р53.

На сегодняшний день поступили сообщения о более чем двадцати непатентованных соединениях-спасателях мутантного р53, шесть из которых вступили в клинические испытания, включая ATO, APR-246, PAT, COTI-2, PEITC и кеветрин. ATO стабилизирует структуру p53 путем одновременного связывания с тремя пространственно закрытыми цистеинами скрытого кармана ABP, тем самым поразительно мощно стабилизируя [16] и спасая 390 структурных мутантов p53, с предпочтением термочувствительного (TS) подтипа структурных мутантов p53. . APR-246 связывается со всеми пятью экспонированными цистеинами р53 индивидуально, и обоснование стабилизации структуры р53 за счет связывания одного экспонированного цистеина остается необъяснимым до сих пор. PAT имеет тот же механизм спасения, что и ATO, поскольку он также нацелен на карман ABP, но спасает только 65 самых сильных мутантов p53 TS из-за более слабой стабилизации p53 по сравнению с ATO. Структурные механизмы спасения COTI-2, PEITC и кеветрина в настоящее время неизвестны. В то время как ATO и PAT используются для спасения структурных мутаций p53, спасаемых ATO/PAT, на основе их механизмов и экспериментальных подтверждений, насколько нам известно, APR-246, COTI-2, PEITC и кеветрин тестируются на предмет спасения всех p53. мутации в лабораторных и клинических условиях. Однако, учитывая разнообразие механизмов инактивации р53 и функциональных последствий, возникающих у мутантов р53, универсального соединения, которое могло бы восстановить функцию дикого типа для всех мутантов р53, не должно существовать. Таким образом, в клинических исследованиях предлагается использовать методы спасения p53 для дифференциации мутаций p53 и, в идеале, экспериментально проверить эффективность спасения на интересующих мутациях перед лечением пациента.

В этом клиническом исследовании мы стремимся оценить безопасность и эффективность АТО при лечении онкологических больных, имеющих либо зародышевые, либо соматические мутации р53. Сначала мы проведем лабораторные эксперименты, чтобы оценить эффективность АТО в спасении мутаций р53, обнаруженных у пациентов. Далее, если АТО эффективно спасает мутацию р53, пациент с этой мутацией (после неудач в стандартном лечении) будет включен в клинические испытания с использованием комбинированного лечения АТО и стандартных методов лечения.