Arseenitrioksidi yhdistettynä kemoterapiaan p53-mutaation aiheuttaman lasten syövän hoitoon

Tuumorisuppressorin p53 sukusolumutaatio voi johtaa Li-Fraumenin oireyhtymään (LFS), perinnölliseen sairauteen, jolle on tunnusomaista useiden syöpätyyppien kehittyminen, usein nuorena tai keski-iässä. LFS-henkilöiden elinikäinen syöpäriski on jopa 80-90 %, ja noin puolet heistä sairastuu syöpään 30-vuotiaana. Huolimatta merkittävästi lisääntyneestä syöpään liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden riskistä, LFS-perheiden kliininen hoito koostuu pääasiassa syöpäseulonnoista, kuten vuotuisista koko kehon magneettikuvauksista, sekä ehkäisytoimenpiteistä, kuten DNA:ta vaurioittaville aineille ja säteilylle altistumisen välttämisestä. LFS-potilaiden hoitomahdollisuudet ovat rajalliset. Yleiset LFS-hoito-ohjelmat sisältävät DNA:ta vahingoittavia kemoterapioita ja sädehoitoja, jotka usein johtavat myöhempiin primaarisiin kasvaimiin LFS-potilailla. Herkkyyttä toisille primaarisille kasvaimille odotetaan, koska TP53 toimii haploinsufficient genomin vartijana. Mutantti-p53-pelastuslääkkeet, jotka palauttavat kasvainta suppressoivan toiminnan mutantti-p53:lle aiheuttamatta DNA-vaurioita, ovat houkuttelevia vaihtoehtoja, mutta mitään tällaisia ​​lääkkeitä ei ole toistaiseksi hyväksytty kliiniseen käyttöön. Valitettavasti LFS-spesifisten hoitolääkkeiden kehittäminen on saanut vain vähän huomiota lääketeollisuudessa mahdollisesti johtuen LFS:n alhaisesta esiintyvyydestä (jotka esiintyy 1:llä 5 000:sta 1:lle 20 000:sta maailmanlaajuisesti, mistä on osoituksena LFS-hoitoa koskevien kliinisten tutkimusten puute .

Toisin kuin syöpiä, joissa on ituradan p53-mutaatio, somaattista p53-mutaatiota sisältäviä syöpiä tutkitaan laajasti laboratorioissa ja klinikoilla. Somaattiset p53-mutaatiot voidaan havaita jopa 10 miljoonassa uudessa syöpätapauksessa vuodessa, mikä tekee p53:n pelastuspienestä molekyylistä yhden onkologian halutuimmista kohdistetuista lääkkeistä. Monet standardihoidot (osittain) tukeutuvat toiminnalliseen villityypin p53:een täyden hoidon tehokkuuden saavuttamiseksi, mitä tukee usein havaittu korkeampi p53-mutaatioiden esiintyvyys uusiutuneilla/refraktorisilla syöpäpotilailla. Siten mutantti-p53:n pelastaminen voi (uudelleen)herkistää p53-mutanttipotilaat erilaisille standardihoidoille. Vuoteen 2023 mennessä ClinicalTrials.gov-sivustolla on rekisteröity noin 25 kliinistä tutkimusta mutantti p53:n pelastamiseksi pienille molekyyleille, joissa on mukana yli 2000 syöpäpotilasta, joilla on somaattinen p53-mutaatio.

Tähän mennessä on raportoitu yli kahdestakymmenestä yleisestä mutantti-p53-pelastusyhdisteestä, joista kuusi on saapunut kliiniseen tutkimukseen, mukaan lukien ATO, APR-246, PAT, COTI-2, PEITC ja Kevetrin. ATO stabiloi p53:n rakennetta sitoutumalla samanaikaisesti haudatun ABP-taskun kolmeen spatiaalisesti suljettuun kysteiiniin, stabiloimalla näin hämmästyttävän tehokkaasti [16] ja pelastaen 390 rakenteellista p53-mutanttia suosien rakenteellisten p53-mutanttien lämpötilaherkkää (TS) alatyyppiä. . APR-246 sitoutuu kaikkiin viiteen paljastuneeseen p53:n kysteiiniin yksitellen, ja syy p53:n rakenteen stabiloimiseen yhden paljastetun kysteiinin sitoutumisen kautta on edelleen selittämätön. PAT:lla on samanlainen pelastusmekanismi kuin ATO:lla, koska se kohdistuu myös ABP-taskuun, mutta pelastaa vain 65 vahvinta TS p53 -mutanttia johtuen sen p53:n heikommasta stabilisoinnista ATO:han verrattuna. COTI-2:n, PEITC:n ja Kevetrinin rakenteellisia pelastusmekanismeja ei tällä hetkellä tunneta. Vaikka ATO:ta ja PAT:ta käytetään pelastamaan ATO/PAT:lla pelastettavat rakenteelliset p53-mutaatiot niiden mekanismien ja kokeellisten validointien perusteella, tietojemme mukaan APR-246:ta, COTI-2:ta, PEITC:tä ja Kevetriiniä testataan kaikkien p53:n pelastamiseksi. mutaatiot laboratorio- ja kliinisissä olosuhteissa. Kuitenkin p53-inaktivaatiomekanismien monimuotoisuuden ja p53-mutanttien toiminnallisten seurausten perusteella ei pitäisi olla olemassa yksikokoista yhdistettä, joka voi palauttaa villityypin toiminnan kaikille p53-mutanteille. Siksi kliinisissä kokeissa käytettävien p53-pelastushoitojen ehdotetaan erottavan p53-mutaatiot ja ihannetapauksessa kokeellisesti testattavan pelastustehokkuutta kiinnostuneilla mutaatioilla ennen potilaan hoitoa.

Tässä kliinisessä tutkimuksessa pyrimme arvioimaan ATO:n turvallisuutta ja tehoa hoidettaessa syöpäpotilaita, joilla on joko ituradan tai somaattisia p53-mutaatioita. Ensin suoritamme kokeita laboratoriossa arvioidaksemme ATO:n tehokkuutta potilailla havaittujen p53-mutaatioiden pelastamisessa. Seuraavaksi, jos ATO on tehokas pelastamaan p53-mutaation, potilas, jolla on tämä mutaatio (standardihoitojen epäonnistumisen jälkeen), otetaan mukaan kliinisiin kokeisiin käyttämällä ATO:n ja standardihoitojen yhdistelmähoitoa.