Arseentrioxide gecombineerd met chemotherapie voor de behandeling van p53-gemuteerde kinderkanker

Kiemlijnmutatie op tumorsuppressor p53 kan resulteren in het Li-Fraumeni-syndroom (LFS), een erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van meerdere soorten kanker, vaak op jonge of middelbare leeftijd. LFS-individuen lopen een levenslange kans op kanker van wel 80-90%, waarbij ongeveer de helft van hen op de leeftijd van 30 jaar kanker krijgt. Ondanks het aanzienlijk verhoogde risico op kankergerelateerde morbiditeit en mortaliteit, bestaat de klinische behandeling voor LFS-families voornamelijk uit kankeronderzoeken, zoals jaarlijkse MRI's van het hele lichaam, en preventieve maatregelen zoals het vermijden van blootstelling aan DNA-beschadigende stoffen en straling. Behandelingsopties voor LFS-patiënten blijven beperkt. De gebruikelijke LFS-behandelingsregimes omvatten DNA-beschadigende chemotherapieën en radiotherapieën, die vaak leiden tot daaropvolgende primaire tumoren bij LFS-patiënten. De gevoeligheid voor tweede primaire tumoren wordt verwacht omdat TP53 functioneert als een haplo-onvoldoende genoombeschermer. Mutante p53-reddingsmedicijnen, die de tumoronderdrukkende functie van mutant p53 herstellen zonder DNA-schade te veroorzaken, zijn aantrekkelijke alternatieven, maar tot nu toe zijn dergelijke medicijnen niet goedgekeurd voor klinisch gebruik. Helaas heeft de ontwikkeling van LFS-specifieke behandelingsmedicijnen weinig aandacht gekregen van de farmaceutische industrie, mogelijk als gevolg van de lage prevalentie van LFS (komt voor bij 1 op de 5.000 tot 1 op de 20.000 mensen wereldwijd, zoals blijkt uit het gebrek aan klinische onderzoeken naar LFS-behandeling .

Anders dan kankersoorten die een kiembaan-p53-mutatie herbergen, worden kankersoorten die een somatische p53-mutatie herbergen uitgebreid bestudeerd in de laboratoria en klinieken. Somatische p53-mutaties kunnen worden gedetecteerd in maximaal 10 miljoen nieuwe gevallen van kanker per jaar, waardoor p53-reddingskleine moleculen een van de meest wenselijke gerichte geneesmiddelen in de oncologie zijn. Veel standaardbehandelingen zijn (gedeeltelijk) afhankelijk van functioneel wildtype p53 om volledige werkzaamheid van de behandeling te bereiken, zoals ondersteund door de vaak waargenomen hogere prevalentie van p53-mutaties bij recidiverende/refractaire kankerpatiënten. Het redden van mutant p53 kan dus p53-mutante patiënten (opnieuw) gevoelig maken voor verschillende standaardbehandelingen. Tegen 2023 zijn op ClinicalTrials.gov ongeveer 25 klinische onderzoeken voor het redden van kleine moleculen van mutant p53 geregistreerd, waarbij meer dan 2000 kankerpatiënten met een somatische p53-mutatie betrokken zijn.

Tot op heden zijn er meldingen geweest van meer dan twintig generieke mutante p53-reddingsverbindingen, waarvan er zes in klinische onderzoeken zijn opgenomen, waaronder ATO, APR-246, PAT, COTI-2, PEITC en Kevetrin. ATO stabiliseert de p53-structuur door gelijktijdig te binden aan de drie ruimtelijk gesloten cysteïnen van de begraven ABP-pocket, waardoor op opvallend krachtige wijze 390 structurele p53-mutanten worden gestabiliseerd en gered, met een voorkeur voor het temperatuurgevoelige (TS) subtype van structurele p53-mutanten . APR-246 bindt zich individueel aan alle vijf blootgestelde cysteïnes van p53, en de grondgedachte achter het stabiliseren van de p53-structuur door de binding van een enkele blootgestelde cysteïne blijft tot op heden onverklaarbaar. PAT deelt een soortgelijk reddingsmechanisme als ATO, aangezien het zich ook op de ABP-pocket richt, maar alleen de 65 sterkste TS p53-mutanten redt vanwege de zwakkere stabilisatie van p53 in vergelijking met ATO. De structurele reddingsmechanismen van COTI-2, PEITC en Kevetrin zijn momenteel onbekend. Terwijl ATO en PAT worden gebruikt om de door ATO/PAT te redden structurele p53-mutaties te redden op basis van hun mechanismen en experimentele validaties, worden, voor zover wij weten, APR-246, COTI-2, PEITC en Kevetrin getest voor het redden van alle p53-mutaties. mutaties in laboratorium- en klinische omgevingen. Op basis van de diversiteit van de p53-inactivatiemechanismen en de functionele gevolgen van p53-mutanten zou er echter geen one-size-fits-all-verbinding moeten bestaan ​​die de wildtype-functie voor alle p53-mutanten kan herstellen. Daarom wordt voorgesteld om p53-reddingsbehandelingen in klinische onderzoeken te gebruiken om p53-mutaties te differentiëren en, idealiter, de reddingseffectiviteit op de geïnteresseerde mutaties experimenteel te testen vóór de behandeling van de patiënt.

In deze klinische studie willen we de veiligheid en werkzaamheid van ATO evalueren bij de behandeling van kankerpatiënten die kiemlijn- of somatische p53-mutaties herbergen. Ten eerste zullen we laboratoriumexperimenten uitvoeren om de effectiviteit van ATO bij het redden van de bij patiënten gedetecteerde p53-mutaties te beoordelen. Vervolgens zal, als ATO effectief is bij het redden van een p53-mutatie, de patiënt die deze mutatie draagt ​​(na mislukkingen bij standaardbehandelingen) worden ingeschreven voor klinische onderzoeken, waarbij gebruik wordt gemaakt van een combinatiebehandeling van ATO en de standaardbehandelingen.