Arseniktrioxid i kombination med kemoterapi för behandling av p53-muterad pediatrisk cancer

Germlinemutation på tumörsuppressor p53 kan resultera i Li-Fraumeni syndrom (LFS), ett ärftligt tillstånd som kännetecknas av utvecklingen av flera cancertyper, ofta i ung eller medelålder. LFS-individer löper en livslång cancerrisk på upp till 80-90 %, där ungefär hälften av dem utvecklar cancer vid 30 års ålder. Trots den avsevärt ökade risken för cancerrelaterad sjuklighet och dödlighet, är den kliniska hanteringen för LFS-familjer främst cancerscreeningar som årliga MRI-undersökningar av hela kroppen och förebyggande åtgärder som att undvika exponering för DNA-skadande medel och strålning. Behandlingsmöjligheterna för LFS-patienter är fortfarande begränsade. De vanliga LFS-behandlingsregimerna involverar DNA-skadande kemoterapier och radioterapier, vilket ofta leder till efterföljande primära tumörer hos LFS-patienter. Mottagligheten för andra primära tumörer förväntas eftersom TP53 fungerar som en haploinsufficient genomväktare. Mutant p53 räddningsläkemedel, som återställer tumörsuppressiv funktion till mutant p53 utan att orsaka DNA-skada, är attraktiva alternativ, men inga sådana läkemedel har hittills godkänts för klinisk användning. Tyvärr har utvecklingen av LFS-specifika behandlingsläkemedel fått begränsad uppmärksamhet från läkemedelsindustrin, möjligen på grund av den låga prevalensen av LFS (förekommer hos 1 av 5 000 till 1 av 20 000 människor över hela världen, vilket bevisas av bristen på kliniska prövningar för LFS-behandling .

Till skillnad från cancer som hyser könslinje p53-mutation, studeras cancer som hyser somatisk p53-mutation omfattande i laboratorier och kliniker. Somatiska p53-mutationer kan detekteras i upp till 10 miljoner nya cancerincidenser per år, vilket gör att p53-räddningssmå molekyler är ett av de mest önskvärda riktade läkemedlen inom onkologi. Många standardbehandlingar (delvis) förlitar sig på funktionell vildtyp p53 för att uppnå full behandlingseffekt, vilket stöds av den ofta observerade högre p53-mutationsprevalensen hos patienter med återfall/refraktär cancer. Således kan räddning av mutant p53 (åter)sensibilisera p53-mutanta patienter för olika standardbehandlingar. År 2023 är cirka 25 kliniska prövningar för mutanta p53-räddningssmå molekyler, som involverar över 2000 cancerpatienter med somatisk p53-mutation, registrerade på ClinicalTrials.gov.

Hittills har det förekommit rapporter om över tjugo generiska muterade p53-räddningsföreningar, med sex ingående i kliniska prövningar, inklusive ATO, APR-246, PAT, COTI-2, PEITC och Kevetrin. ATO stabiliserar p53-strukturen genom att samtidigt binda till de tre rumsligt slutna cysteinerna i den begravda ABP-fickan, vilket på ett slående kraftfullt sätt stabiliserar [16] och räddar 390 strukturella p53-mutanter, med en preferens för den temperaturkänsliga (TS) subtypen av strukturella p53-mutanter . APR-246 binder till alla fem exponerade cysteiner av p53 individuellt, och logiken bakom stabilisering av p53-strukturen genom bindning av ett enda exponerat cystein förblir oförklarligt aktuellt. PAT delar en liknande räddningsmekanism som ATO eftersom den också riktar sig mot ABP-fickan men räddar endast de 65 starkaste TS p53-mutanterna på grund av dess svagare stabilisering av p53 jämfört med ATO. De strukturella räddningsmekanismerna för COTI-2, PEITC och Kevetrin är för närvarande okända. Medan ATO och PAT används för att rädda de ATO/PAT-räddningsbara strukturella p53-mutationerna baserat på deras mekanismer och experimentella valideringar, testas såvitt vi vet APR-246, COTI-2, PEITC och Kevetrin för att rädda alla p53 mutationer i laboratorier och kliniska miljöer. Men baserat på mångfalden av p53-inaktiveringsmekanismerna och funktionella konsekvenser gjorda på p53-mutanter, borde en enstaka förening som kan återställa vildtypsfunktion till alla p53-mutanter inte existera. Därför föreslås p53-räddningsbehandlingar i kliniska prövningar för att differentiera p53-mutationer och, idealiskt, experimentellt testa räddningseffektiviteten på de intresserade mutationerna före patientbehandling.

I den här kliniska prövningen syftar vi till att utvärdera säkerheten och effektiviteten av ATO vid behandling av cancerpatienter som har antingen könslinje- eller somatiska p53-mutationer. Först kommer vi att utföra experiment i laboratoriet för att bedöma effektiviteten av ATO för att rädda p53-mutationer som upptäckts hos patienter. Därefter, om ATO är effektivt för att rädda en p53-mutation, kommer patienten som har denna mutation (efter misslyckanden i standardbehandlingar) att registreras för kliniska prövningar, med användning av kombinationsbehandling av ATO och standardbehandlingar.