Trióxido de arsénico combinado con quimioterapia para el tratamiento del cáncer pediátrico con mutación p53

La mutación de la línea germinal en el supresor de tumores p53 puede provocar el síndrome de Li-Fraumeni (LFS), una afección hereditaria caracterizada por el desarrollo de múltiples tipos de cáncer, a menudo en una edad joven o mediana. Las personas LFS enfrentan un riesgo de cáncer de por vida de hasta 80-90%, y aproximadamente la mitad de ellos desarrollan cáncer a la edad de 30 años. A pesar del riesgo significativamente mayor de morbilidad y mortalidad relacionadas con el cáncer, el manejo clínico para las familias LFS consiste principalmente en exámenes de detección del cáncer, como resonancias magnéticas anuales de todo el cuerpo, y medidas de prevención, como evitar la exposición a agentes que dañan el ADN y a la radiación. Las opciones de tratamiento para los pacientes con LFS siguen siendo limitadas. Los regímenes de tratamiento comunes de LFS implican quimioterapias y radioterapias que dañan el ADN, que a menudo conducen a tumores primarios posteriores en pacientes con LFS. Se espera la susceptibilidad a segundos tumores primarios ya que TP53 funciona como un guardián del genoma haploinsuficiente. Los fármacos de rescate de p53 mutante, que restauran la función supresora de tumores de p53 mutante sin causar daño al ADN, son alternativas atractivas, pero hasta la fecha no se ha aprobado ningún fármaco de este tipo para uso clínico. Desafortunadamente, el desarrollo de medicamentos de tratamiento específicos para la LFS ha recibido una atención limitada por parte de la industria farmacéutica, posiblemente debido a la baja prevalencia de la LFS (que ocurre entre 1 de cada 5.000 y 1 de cada 20.000 personas en todo el mundo, como lo demuestra la falta de ensayos clínicos para el tratamiento de la LFS). .

A diferencia de los cánceres que albergan una mutación de p53 de la línea germinal, los cánceres que albergan una mutación de p53 somática se están estudiando ampliamente en los laboratorios y clínicas. Las mutaciones somáticas de p53 se pueden detectar en hasta 10 millones de nuevas incidencias de cáncer por año, lo que hace que la pequeña molécula de rescate de p53 sea uno de los fármacos dirigidos más deseables en oncología. Muchos tratamientos estándar se basan (en parte) en p53 funcional de tipo salvaje para lograr la eficacia total del tratamiento, como lo respalda la mayor prevalencia mutacional de p53 observada con frecuencia en pacientes con cáncer en recaída/refractario. Por lo tanto, el rescate de p53 mutante puede (re)sensibilizar a los pacientes con mutación de p53 a varios tratamientos estándar. Para 2023, alrededor de 25 ensayos clínicos para moléculas pequeñas de rescate de p53 mutantes, en los que participarán más de 2000 pacientes con cáncer con mutación somática de p53, estarán registrados en ClinicalTrials.gov.

Hasta la fecha, ha habido informes de más de veinte compuestos genéricos de rescate de p53 mutantes, seis de los cuales están ingresando a ensayos clínicos, incluidos ATO, APR-246, PAT, COTI-2, PEITC y Kevetrin. ATO estabiliza la estructura de p53 uniéndose simultáneamente a las tres cisteínas espacialmente cerradas del bolsillo ABP enterrado, estabilizando así de manera sorprendentemente potente [16] y rescatando 390 mutantes estructurales de p53, con preferencia por el subtipo de mutantes estructurales de p53 sensibles a la temperatura (TS). . APR-246 se une a las cinco cisteínas expuestas de p53 individualmente, y la razón detrás de la estabilización de la estructura de p53 mediante la unión de una única cisteína expuesta sigue siendo inexplicable hasta la fecha. PAT comparte un mecanismo de rescate similar al ATO, ya que también apunta al bolsillo ABP, pero rescata solo los 65 mutantes TS p53 más fuertes debido a su estabilización más débil de p53 en comparación con ATO. Actualmente se desconocen los mecanismos de rescate estructurales de COTI-2, PEITC y Kevetrin. Si bien ATO y PAT se están utilizando para rescatar las mutaciones estructurales de p53 rescatables por ATO/PAT en función de sus mecanismos y validaciones experimentales, hasta donde sabemos, APR-246, COTI-2, PEITC y Kevetrin se están probando para rescatar todos los p53. mutaciones en entornos clínicos y de laboratorio. Sin embargo, basándose en la diversidad de los mecanismos de inactivación de p53 y las consecuencias funcionales de los mutantes de p53, no debería existir un compuesto único que pueda restaurar la función de tipo salvaje en todos los mutantes de p53. Por lo tanto, se sugieren tratamientos de rescate de p53 en ensayos clínicos para diferenciar las mutaciones de p53 e, idealmente, probar experimentalmente la efectividad del rescate en las mutaciones interesadas antes del tratamiento del paciente.

En este ensayo clínico, nuestro objetivo es evaluar la seguridad y eficacia de ATO en el tratamiento de pacientes con cáncer que albergan mutaciones de p53 de la línea germinal o somáticas. Primero, realizaremos experimentos en laboratorio para evaluar la eficacia de ATO para rescatar las mutaciones de p53 detectadas en pacientes. A continuación, si ATO es eficaz para rescatar una mutación de p53, el paciente que alberga esta mutación (después de fracasos en los tratamientos estándar) se inscribirá en ensayos clínicos, utilizando un tratamiento combinado de ATO y los tratamientos estándar.