Trioxyde d'arsenic associé à la chimiothérapie pour le traitement du cancer pédiatrique muté p53

Une mutation germinale sur le suppresseur de tumeur p53 peut entraîner le syndrome de Li-Fraumeni (LFS), une maladie héréditaire caractérisée par le développement de plusieurs types de cancer, souvent à un âge jeune ou moyen. Les personnes LFS courent un risque de cancer au cours de leur vie allant jusqu'à 80 à 90 %, environ la moitié d'entre elles développant un cancer à l'âge de 30 ans. Malgré le risque considérablement accru de morbidité et de mortalité liées au cancer, la prise en charge clinique pour les familles LFS repose principalement sur les dépistages du cancer tels que les IRM annuelles du corps entier et les mesures de prévention telles que l'évitement de l'exposition aux agents endommageant l'ADN et aux radiations. Les options de traitement pour les patients LFS restent limitées. Les schémas thérapeutiques courants du LFS impliquent des chimiothérapies et des radiothérapies endommageant l'ADN, qui conduisent souvent à des tumeurs primaires ultérieures chez les patients LFS. La susceptibilité aux secondes tumeurs primaires est attendue puisque TP53 fonctionne comme un gardien du génome haploinsuffisant. Les médicaments de secours mutants p53, qui restaurent la fonction suppressive de tumeur du mutant p53 sans causer de dommages à l'ADN, sont des alternatives intéressantes, mais aucun de ces médicaments n'a été approuvé pour une utilisation clinique à ce jour. Malheureusement, le développement de médicaments spécifiques au LFS a reçu une attention limitée de la part de l'industrie pharmaceutique, probablement en raison de la faible prévalence du LFS (survenant chez 1 personne sur 5 000 à 1 personne sur 20 000 dans le monde, comme en témoigne le manque d'essais cliniques pour le traitement du LFS). .

Différent des cancers hébergeant une mutation germinale p53, les cancers hébergeant une mutation somatique p53 font l’objet d’études approfondies dans les laboratoires et les cliniques. Les mutations somatiques de p53 peuvent être détectées dans jusqu'à 10 millions de nouveaux cas de cancer par an, ce qui fait de la petite molécule de sauvetage p53 l'un des médicaments ciblés les plus recherchés en oncologie. De nombreux traitements standards reposent (en partie) sur la p53 fonctionnelle de type sauvage pour atteindre une efficacité thérapeutique totale, comme le confirme la prévalence mutationnelle plus élevée de p53 fréquemment observée chez les patients atteints d'un cancer en rechute/réfractaire. Ainsi, le sauvetage du mutant p53 peut (re)sensibiliser les patients mutants p53 à divers traitements standards. D’ici 2023, environ 25 essais cliniques sur les petites molécules mutantes de sauvetage p53, impliquant plus de 2 000 patients cancéreux porteurs d’une mutation somatique p53, sont enregistrés sur ClinicalTrials.gov.

À ce jour, plus de vingt composés génériques de secours p53 mutants ont été signalés, avec six essais cliniques en cours, dont ATO, APR-246, PAT, COTI-2, PEITC et Kevetrin. L'ATO stabilise la structure de p53 en se liant simultanément aux trois cystéines spatialement fermées de la poche d'ABP enfouie, stabilisant ainsi de manière étonnamment puissante [16] et sauvant 390 mutants structuraux de p53, avec une préférence pour le sous-type sensible à la température (TS) des mutants structuraux de p53. . APR-246 se lie individuellement aux cinq cystéines exposées de p53, et la justification de la stabilisation de la structure de p53 par la liaison d'une seule cystéine exposée reste inexplicable à ce jour. PAT partage un mécanisme de sauvetage similaire à celui de l'ATO, car il cible également la poche ABP, mais ne sauve que les 65 mutants TS p53 les plus puissants en raison de sa stabilisation plus faible de p53 par rapport à l'ATO. Les mécanismes de sauvetage structurel de COTI-2, PEITC et Kevetrin sont actuellement inconnus. Alors qu'ATO et PAT sont utilisés pour sauver les mutations structurelles p53 récupérables par ATO/PAT sur la base de leurs mécanismes et validations expérimentales, à notre connaissance, APR-246, COTI-2, PEITC et Kevetrin sont testés pour sauver tous les p53. mutations en laboratoire et en milieu clinique. Cependant, sur la base de la diversité des mécanismes d'inactivation de p53 et des conséquences fonctionnelles sur les mutants de p53, il ne devrait pas exister de composé unique capable de restaurer la fonction de type sauvage à tous les mutants de p53. Par conséquent, il est suggéré que les traitements de sauvetage p53 dans les essais cliniques permettent de différencier les mutations de p53 et, idéalement, de tester expérimentalement l'efficacité du sauvetage sur les mutations intéressées avant le traitement du patient.

Dans cet essai clinique, nous visons à évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'ATO dans le traitement des patients cancéreux porteurs de mutations germinales ou somatiques de p53. Tout d'abord, nous réaliserons des expériences en laboratoire pour évaluer l'efficacité de l'ATO pour sauver les mutations p53 détectées chez les patients. Ensuite, si l'ATO est efficace pour sauver une mutation p53, le patient porteur de cette mutation (après des échecs des traitements standard) sera inscrit pour des essais cliniques, en utilisant un traitement combiné d'ATO et des traitements standard.