Arzén-trioxid kemoterápiával kombinálva a p53-mutált gyermekrák kezelésére

A p53 tumorszuppresszor csíravonali mutációja Li-Fraumeni szindrómát (LFS) eredményezhet, egy örökletes állapotot, amelyet többféle ráktípus kialakulása jellemez, gyakran fiatal vagy középkorban. Az LFS egyének élete során 80-90%-os rákkockázattal szembesülnek, és körülbelül felük 30 éves korukra rákos lesz. A rákkal összefüggő morbiditás és mortalitás jelentősen megnövekedett kockázata ellenére a LFS-családok klinikai kezelése főként a rákszűrések, például az éves teljes test MRI-vizsgálatok és a megelőző intézkedések, mint például a DNS-károsító anyagok és a sugárzás elkerülése. A LFS-betegek kezelési lehetőségei továbbra is korlátozottak. Az általános LFS-kezelési sémák DNS-károsító kemoterápiákat és sugárterápiákat foglalnak magukban, amelyek gyakran későbbi primer daganatokhoz vezetnek az LFS-betegeknél. A második primer daganatok iránti fogékonyság várható, mivel a TP53 haploinsufficient genom-őrként működik. A mutáns p53 mentőgyógyszerek, amelyek DNS-károsodás nélkül visszaállítják a mutáns p53 tumorszuppresszív funkcióját, vonzó alternatívák, de klinikai felhasználásra a mai napig nem engedélyeztek ilyen gyógyszereket. Sajnos a LFS-specifikus kezelési gyógyszerek kifejlesztése korlátozott figyelmet kapott a gyógyszeripar részéről, valószínűleg a LFS alacsony prevalenciája miatt (világszerte 5000-ből 1-20 000 emberből 1-nél fordul elő, amint azt a LFS-kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatok hiánya bizonyítja .

A csíravonal p53 mutációját hordozó rákos megbetegedésektől eltérően a szomatikus p53 mutációt hordozó rákokat alaposan tanulmányozzák a laboratóriumokban és klinikákon. A szomatikus p53 mutációk évente akár 10 millió új rák előfordulásában is kimutathatók, így a p53 mentő kismolekula az egyik legkívánatosabb célzott gyógyszer az onkológiában. Számos standard kezelés (részben) a funkcionális vad típusú p53-ra támaszkodik a teljes kezelési hatékonyság elérése érdekében, amit a gyakran megfigyelt magasabb p53 mutációs prevalencia is alátámaszt a visszaeső/refrakter rákos betegeknél. Így a mutáns p53 megmentése (újra) érzékennyé teheti a p53-mutáns betegeket különböző standard kezelésekre. 2023-ra a ClinicalTrials.gov oldalon körülbelül 25, mutáns p53 mentő kismolekulákkal kapcsolatos klinikai vizsgálatot regisztráltak, amelyekben több mint 2000, szomatikus p53 mutációval rendelkező rákos beteg vett részt.

A mai napig több mint húsz generikus mutáns p53 mentővegyületről számoltak be, amelyek közül hat került be a klinikai vizsgálatba, köztük az ATO, az APR-246, a PAT, a COTI-2, a PEITC és a Kevetrin. Az ATO stabilizálja a p53 szerkezetét azáltal, hogy egyidejűleg kötődik az eltemetett ABP zseb három, térben zárt ciszteinéhez, így feltűnően hatékonyan stabilizálja [16] és megmenti 390 strukturális p53 mutánst, előnyben részesítve a strukturális p53 mutánsok hőmérséklet-érzékeny (TS) altípusát. . Az APR-246 a p53 mind az öt exponált ciszteinjéhez külön-külön kötődik, és a p53 szerkezetének egyetlen exponált cisztein kötődésével történő stabilizálásának oka a mai napig megmagyarázhatatlan. A PAT hasonló mentőmechanizmussal rendelkezik, mint az ATO, mivel az ABP zsebet is megcélozza, de csak a 65 legerősebb TS p53 mutánst menti meg a p53 ATO-hoz képest gyengébb stabilizálása miatt. A COTI-2, PEITC és Kevetrin szerkezeti mentőmechanizmusai jelenleg nem ismertek. Míg az ATO-t és a PAT-ot az ATO/PAT által megmenthető strukturális p53 mutációk megmentésére használják mechanizmusaik és kísérleti validálásaik alapján, addig tudomásunk szerint az APR-246, a COTI-2, a PEITC és a Kevetrint tesztelik az összes p53 megmentésére. mutációk laboratóriumi és klinikai körülmények között. A p53 inaktivációs mechanizmusok sokfélesége és a p53 mutánsokon végzett funkcionális következmények alapján azonban nem szabadna léteznie egy olyan univerzális vegyületnek, amely vissza tudja állítani a vad típusú funkciót az összes p53 mutáns számára. Ezért a p53-rescue kezelések klinikai vizsgálatok során azt javasolják, hogy a p53-mutációkat elkülönítsék, és ideális esetben kísérletileg teszteljék a megmentési hatékonyságot az érdeklődő mutációkon a beteg kezelése előtt.

Ebben a klinikai vizsgálatban arra törekszünk, hogy értékeljük az ATO biztonságosságát és hatékonyságát a csíravonali vagy szomatikus p53 mutációt hordozó rákos betegek kezelésében. Először laboratóriumi kísérleteket végzünk, hogy felmérjük az ATO hatékonyságát a betegekben észlelt p53 mutációk megmentésében. Ezután, ha az ATO hatékony a p53 mutáció megmentésében, az ezt a mutációt hordozó pácienst (a standard kezelések sikertelensége után) be kell vonni klinikai vizsgálatokba, az ATO és a standard kezelések kombinált kezelésével.