P53 돌연변이 소아암 치료를 위한 삼산화비소와 화학요법의 결합

종양 억제 인자 p53의 생식선 돌연변이는 종종 젊거나 중년에 여러 유형의 암이 발생하는 것을 특징으로 하는 유전성 질환인 Li-Fraumeni 증후군(LFS)을 초래할 수 있습니다. LFS 개인은 평생 최대 80-90%의 암 위험에 직면하며, 그 중 약 절반이 30세까지 암에 걸립니다. 암 관련 이환율과 사망률의 위험이 크게 증가함에도 불구하고 LFS 가족의 임상 관리는 주로 연간 전신 MRI와 같은 암 검진과 DNA 손상 물질 및 방사선 노출을 피하는 것과 같은 예방 조치입니다. LFS 환자의 치료 옵션은 여전히 ​​제한적입니다. 일반적인 LFS 치료 요법에는 DNA 손상 화학요법과 방사선 요법이 포함되며, 이는 종종 LFS 환자의 후속 원발 종양으로 이어집니다. TP53이 haploinsufficient 게놈 보호자로 기능하기 때문에 두 번째 원발 종양에 대한 감수성이 예상됩니다. DNA 손상을 일으키지 않고 돌연변이 p53에 종양 억제 기능을 회복시키는 돌연변이 p53 구조 약물은 매력적인 대안이지만 현재까지 임상 용도로 승인된 약물은 없습니다. 불행하게도, LFS 특정 치료 약물의 개발은 아마도 LFS의 낮은 유병률(전 세계적으로 5,000명 중 1명에서 20,000명 중 1명으로 발생함)로 인해 제약 업계에서 제한적인 관심을 받아왔습니다. 이는 LFS 치료에 대한 임상 시험이 부족하다는 사실에서 알 수 있듯이 .

생식선 p53 돌연변이가 있는 암과 달리 체세포 p53 돌연변이가 있는 암은 실험실과 진료소에서 광범위하게 연구되고 있습니다. 체세포 p53 돌연변이는 연간 최대 1천만 건의 새로운 암 발생에서 검출될 수 있으므로 p53 구조 소분자는 종양학에서 가장 바람직한 표적 약물 중 하나입니다. 많은 표준 치료법(부분적으로)은 재발성/불응성 암 환자에서 자주 관찰되는 더 높은 p53 돌연변이 유병률에 의해 뒷받침되는 것처럼 완전한 치료 효능을 달성하기 위해 기능성 야생형 p53에 의존합니다. 따라서 돌연변이 p53의 구조는 p53 돌연변이 환자를 다양한 표준 치료법에 (재)민감하게 만들 수 있습니다. 2023년까지 체세포 p53 돌연변이가 있는 2000명 이상의 암 환자를 포함하는 돌연변이 p53 구조 소분자에 대한 약 25건의 임상 시험이 ClinicalTrials.gov에 등록됩니다.

현재까지 ATO, APR-246, PAT, COTI-2, PEITC 및 Kevetrin을 포함하여 6개의 임상 시험이 진행 중이며 20개가 넘는 일반 돌연변이 p53 구조 화합물이 보고되었습니다. ATO는 묻혀 있는 ABP 포켓의 공간적으로 닫힌 세 개의 시스테인에 동시에 결합하여 p53 구조를 안정화하여 구조적 p53 돌연변이체의 온도 민감성(TS) 하위 유형을 선호하면서 390개의 구조적 p53 돌연변이체를 놀랍도록 강력하게 안정화하고 구출합니다. . APR-246은 p53의 노출된 시스테인 5개 모두에 개별적으로 결합하며, 노출된 단일 시스테인의 결합을 통해 p53 구조를 안정화시키는 근거는 현재까지 설명할 수 없는 상태로 남아 있습니다. PAT는 ABP 포켓도 표적으로 삼기 때문에 ATO와 유사한 구조 메커니즘을 공유하지만 ATO에 비해 p53의 안정성이 약하기 때문에 가장 강한 TS p53 돌연변이 65개만 구출합니다. COTI-2, PEITC 및 Kevetrin의 구조적 구조 메커니즘은 현재 알려져 있지 않습니다. ATO와 PAT는 메커니즘과 실험적 검증을 기반으로 ATO/PAT 구조적 p53 돌연변이를 구출하는 데 사용되는 반면, 우리가 아는 한 APR-246, COTI-2, PEITC 및 Kevetrin은 모든 p53 구조를 구출하기 위해 테스트되고 있습니다. 실험실 및 임상 환경에서의 돌연변이. 그러나 p53 비활성화 메커니즘의 다양성과 p53 돌연변이에 대한 기능적 결과를 기반으로 모든 p53 돌연변이에 야생형 기능을 복원할 수 있는 단일 크기의 화합물은 존재해서는 안 됩니다. 따라서 임상 시험에서 p53 구조 치료법은 p53 돌연변이를 구별하고 이상적으로는 환자 치료 전에 관심 있는 돌연변이에 대한 구조 효과를 실험적으로 테스트하는 것이 좋습니다.

이번 임상시험에서 우리는 생식계열 또는 체세포 p53 돌연변이가 있는 암 환자를 치료할 때 ATO의 안전성과 효능을 평가하는 것을 목표로 합니다. 먼저, 환자에게서 발견된 p53 돌연변이를 구제하는 데 ATO의 효과를 평가하기 위해 실험실에서 실험을 수행할 것입니다. 다음으로, ATO가 p53 돌연변이를 구제하는 데 효과적이라면 표준 치료에 실패한 후 이 돌연변이를 보유한 환자는 ATO와 표준 치료의 병용 치료를 사용하여 임상 시험에 등록됩니다.