Triossido di arsenico combinato con chemioterapia per il trattamento del cancro pediatrico con mutazione p53

La mutazione germinale del soppressore tumorale p53 può provocare la sindrome di Li-Fraumeni (LFS), una condizione ereditaria caratterizzata dallo sviluppo di più tipi di cancro, spesso in giovane età o di mezza età. Gli individui LFS corrono un rischio di cancro nel corso della vita fino all’80-90%, con circa la metà di loro che sviluppano il cancro entro i 30 anni. Nonostante il rischio significativamente aumentato di morbilità e mortalità correlata al cancro, la gestione clinica per le famiglie LFS consiste principalmente nello screening del cancro come la risonanza magnetica annuale dell’intero corpo e nelle misure di prevenzione come evitare l’esposizione ad agenti dannosi per il DNA e radiazioni. Le opzioni terapeutiche per i pazienti LFS rimangono limitate. I comuni regimi di trattamento della LFS comprendono chemioterapie e radioterapie dannose per il DNA, che spesso portano a successivi tumori primari nei pazienti con LFS. La suscettibilità ai secondi tumori primari è prevista poiché TP53 funziona come guardiano del genoma aploinsufficiente. I farmaci di salvataggio della p53 mutante, che ripristinano la funzione di soppressione del tumore della p53 mutante senza causare danni al DNA, sono alternative interessanti, ma ad oggi tali farmaci non sono stati approvati per l'uso clinico. Sfortunatamente, lo sviluppo di farmaci specifici per il trattamento della LFS ha ricevuto un’attenzione limitata da parte dell’industria farmaceutica, probabilmente a causa della bassa prevalenza della LFS (che si verifica tra 1 persona su 5.000 e 1 persona su 20.000 in tutto il mondo, come evidenziato dalla mancanza di studi clinici per il trattamento della LFS). .

Diversamente dai tumori che ospitano la mutazione germinale di p53, i tumori che ospitano la mutazione somatica di p53 vengono ampiamente studiati nei laboratori e nelle cliniche. Le mutazioni somatiche di p53 possono essere rilevate fino a 10 milioni di nuovi casi di cancro all'anno, rendendo la piccola molecola di salvataggio di p53 uno dei farmaci mirati più desiderabili in oncologia. Molti trattamenti standard (in parte) si basano sulla p53 funzionale wild-type per ottenere la piena efficacia del trattamento, come supportato dalla prevalenza mutazionale più elevata di p53 frequentemente osservata nei pazienti affetti da cancro recidivante/refrattario. Pertanto, il salvataggio del mutante p53 può (ri) sensibilizzare i pazienti con mutante p53 a vari trattamenti standard. Entro il 2023, circa 25 studi clinici sulle piccole molecole di salvataggio mutanti di p53, che coinvolgono oltre 2000 pazienti affetti da cancro con mutazione somatica di p53, saranno registrati su ClinicalTrials.gov.

Ad oggi, sono stati segnalati oltre venti composti generici di salvataggio di p53 mutante, di cui sei entrati in studi clinici, tra cui ATO, APR-246, PAT, COTI-2, PEITC e Kevetrin. ATO stabilizza la struttura p53 legandosi simultaneamente alle tre cisteine ​​spazialmente chiuse della tasca ABP sepolta, stabilizzando così in modo sorprendentemente potente [16] e salvando 390 mutanti strutturali p53, con una preferenza per il sottotipo sensibile alla temperatura (TS) dei mutanti strutturali p53 . APR-246 si lega individualmente a tutte e cinque le cisteine ​​esposte di p53 e la logica alla base della stabilizzazione della struttura p53 attraverso il legame di una singola cisteina esposta rimane inspiegabile fino ad oggi. PAT condivide un meccanismo di salvataggio simile a ATO poiché prende di mira anche la tasca ABP ma salva solo i 65 mutanti p53 TS più forti a causa della sua stabilizzazione più debole di p53 rispetto a ATO. I meccanismi di salvataggio strutturale di COTI-2, PEITC e Kevetrin sono attualmente sconosciuti. Mentre ATO e PAT vengono utilizzati per salvare le mutazioni strutturali p53 recuperabili da ATO/PAT in base ai loro meccanismi e validazioni sperimentali, a nostra conoscenza APR-246, COTI-2, PEITC e Kevetrin vengono testati per salvare tutte le mutazioni p53 mutazioni in laboratorio e in ambito clinico. Tuttavia, sulla base delle diversità dei meccanismi di inattivazione di p53 e delle conseguenze funzionali apportate sui mutanti di p53, non dovrebbe esistere un composto unico per tutti in grado di ripristinare la funzione wild-type a tutti i mutanti di p53. Pertanto, si suggerisce che i trattamenti di salvataggio di p53 negli studi clinici differenzino le mutazioni di p53 e, idealmente, testare sperimentalmente l'efficacia del salvataggio sulle mutazioni interessate prima del trattamento del paziente.

In questo studio clinico, miriamo a valutare la sicurezza e l'efficacia dell'ATO nel trattamento di pazienti affetti da cancro che presentano mutazioni germinali o somatiche di p53. Innanzitutto, eseguiremo esperimenti in laboratorio per valutare l'efficacia dell'ATO nel salvataggio delle mutazioni p53 rilevate nei pazienti. Successivamente, se l'ATO è efficace nel salvare una mutazione p53, il paziente che presenta questa mutazione (dopo il fallimento dei trattamenti standard) verrà arruolato per studi clinici, utilizzando il trattamento combinato di ATO e trattamenti standard.