Oxid arsenitý v kombinaci s chemoterapií pro léčbu p53-mutované dětské rakoviny

Zárodečná mutace na tumor supresorovém p53 může vyústit v Li-Fraumeni syndrom (LFS), dědičný stav charakterizovaný rozvojem více typů rakoviny, často v mladém nebo středním věku. Jednotlivci s LFS čelí celoživotnímu riziku rakoviny až 80–90 %, přičemž přibližně u poloviny z nich se rakovina rozvine ve věku 30 let. Navzdory významně zvýšenému riziku morbidity a úmrtnosti související s rakovinou je klinickým managementem pro rodiny LFS především screeningy rakoviny, jako jsou každoroční celotělové MRI, a preventivní opatření, jako je vyhýbání se expozici látkám poškozujícím DNA a radiaci. Možnosti léčby pacientů s LFS zůstávají omezené. Běžné léčebné režimy LFS zahrnují chemoterapie a radioterapie poškozující DNA, které často vedou k následným primárním nádorům u pacientů s LFS. Očekává se náchylnost k druhým primárním nádorům, protože TP53 funguje jako haplonedostatečný strážce genomu. Záchranná léčiva mutantního p53, která obnovují tumor-supresivní funkci mutantního p53, aniž by způsobila poškození DNA, jsou atraktivní alternativou, avšak dosud žádná taková léčiva nebyla schválena pro klinické použití. Bohužel, vývoj léků specifických pro léčbu LFS získal omezenou pozornost ze strany farmaceutického průmyslu pravděpodobně kvůli nízké prevalenci LFS (vyskytuje se u 1 z 5 000 až 1 z 20 000 lidí na celém světě, jak dokazuje nedostatek klinických studií léčby LFS .

Na rozdíl od rakovin obsahujících zárodečnou mutaci p53 jsou rakoviny obsahující somatickou mutaci p53 rozsáhle studovány v laboratořích a klinikách. Somatické mutace p53 mohou být detekovány až u 10 milionů nových případů rakoviny ročně, takže záchranná malá molekula p53 je jedním z nejžádanějších cílených léků v onkologii. Mnoho standardních léčebných postupů (částečně) spoléhá na funkční divoký typ p53 k dosažení plné účinnosti léčby, což podporuje často pozorovaná vyšší prevalence mutací p53 u pacientů s relabujícím/refrakterním nádorem. Záchrana mutantního p53 tedy může (re)senzibilizovat pacienty s mutantem p53 na různé standardní léčby. Do roku 2023 je na ClinicalTrials.gov zaregistrováno asi 25 klinických studií pro malé molekuly záchrany mutantního p53, které zahrnují více než 2000 pacientů s rakovinou se somatickou mutací p53.

K dnešnímu dni existují zprávy o více než dvaceti generických mutantních p53 záchranných sloučeninách, přičemž šest vstoupilo do klinických studií, včetně ATO, APR-246, PAT, COTI-2, PEITC a Kevetrin. ATO stabilizuje strukturu p53 současnou vazbou na tři prostorově uzavřené cysteiny skryté kapsy ABP, čímž překvapivě silně stabilizuje [16] a zachraňuje 390 strukturálních mutantů p53, s preferencí podtypu strukturních mutant p53 citlivých na teplotu (TS). . APR-246 se váže na všech pět exponovaných cysteinů p53 individuálně a zdůvodnění stabilizace struktury p53 prostřednictvím vazby jediného exponovaného cysteinu zůstává dodnes nevysvětlitelné. PAT sdílí podobný záchranný mechanismus jako ATO, protože se také zaměřuje na kapsu ABP, ale zachraňuje pouze 65 nejsilnějších mutantů TS p53 díky slabší stabilizaci p53 ve srovnání s ATO. Strukturální záchranné mechanismy COTI-2, PEITC a Kevetrin nejsou v současné době známy. Zatímco ATO a PAT se na základě jejich mechanismů a experimentálních validací používají k záchraně ATO/PAT-zachránitelných strukturálních mutací p53, podle našich znalostí jsou APR-246, COTI-2, PEITC a Kevetrin testovány na záchranu všech p53. mutace v laboratorních a klinických podmínkách. Avšak na základě rozmanitosti mechanismů inaktivace p53 a funkčních důsledků vytvořených na mutantech p53 by neměla existovat sloučenina jedné velikosti, která by mohla obnovit funkci divokého typu všem mutantům p53. Proto se doporučuje p53-záchranná léčba v klinických studiích k odlišení mutací p53 a v ideálním případě k experimentálnímu testování záchranné účinnosti na zainteresovaných mutacích před léčbou pacienta.

V této klinické studii se zaměřujeme na hodnocení bezpečnosti a účinnosti ATO při léčbě pacientů s rakovinou, kteří mají buď zárodečné nebo somatické mutace p53. Nejprve provedeme experimenty v laboratoři, abychom zhodnotili účinnost ATO při záchraně mutací p53 zjištěných u pacientů. Dále, pokud je ATO účinná při záchraně mutace p53, pacient s touto mutací (po selhání standardní léčby) bude zařazen do klinických studií s použitím kombinované léčby ATO a standardní léčby.