阴性抗磷脂综合征：一项多中心研究 (SNAPSITA)

背景技术抗磷脂综合征(APS)是一种导致动脉和/或静脉血栓事件以及妊娠发病的自身免疫性疾病。 血清阴性抗磷脂综合征（SN-APS）发生在临床表现高度提示 APS 但循环常规抗磷脂抗体（抗心磷脂抗体、抗 β-I-糖蛋白抗体、狼疮抗凝物）检测呈阴性的情况下。 最近的研究表明，大多数 SN-APS 患者存在循环（非标准）抗体，可能可以解释其临床表现。 在一小部分 SN-APS 患者中，迄今为止尚未检测到抗体。 关于SN-APS的临床表现和病程的现有知识有限，非标准抗体与复发性血栓之间的因果关系值得进一步研究证实。 迄今为止，APS 组和 SN-APS 组之间在血栓事件或妊娠发病率方面尚未发现差异，但这可能部分是由于小样本不足以检测差异。 此外，仍需确定除常规 aPL 之外检测“非标准”抗体是否有助于根据患者临床表现的风险对患者进行分层。一项涉及意大利中心的多中心研究可以调查非标准抗体的诊断准确性。标准 aPL 并阐明此类抗体单独或与标准 aPL 组合的预后影响。 此外，多中心研究可以研究更大的患者样本，并更好地量化 SN-APS 中研究不足的方面

主要目的 评估非标准 aPL（抗波形蛋白/心磷脂和抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原）在血栓形成/复发性不良妊娠结局患者（第 1 组与第 3 组，见下文）患者中识别 APS 时的诊断准确性。

次要目标

• 旨在评估非标准 aPL 在识别血栓形成/复发性不良妊娠结局患者（第 2 组与第 3 组）患者中的 SN-APS 方面的诊断准确性。
• 比较患有和不患有非标准 aPL 的患者中 APS 与 SN-APS 的临床特征。
• 评估不同 aPL 状态与血栓复发/不良妊娠结局之间的关联。

探索性目标 通过 TLC 免疫染色、抗氨甲酰化 β2-GPI 和抗葡萄糖修饰 β2 GPI 评估 APS 和 SN-APS 组（第 1 组和第 2 组）中 aCL 的患病率。

端点

• 主要终点

  -非标准aPL的诊断准确性（敏感性和特异性）（比较APS和对照组）

• 次要终点

  • 非标准 aPL 的诊断准确性（敏感性和特异性）（比较 APS 和对照组）
  • 四个不同 aPL 状态组（有和没有非标准 aPL 的 APS 和 SN-APS）中临床特征的频率。
  • 复发性血栓形成/不良妊娠结局的频率
• 探索性终点 - APS 和 SN-APS 组（第 1 组和第 2 组）中通过 TLC 免疫染色、抗氨甲酰化-β2-GPI 和抗葡萄糖修饰 β2 GPI 检测 CL 的患病率

纳入标准

• 第 1 组 [APS]：满足抗磷脂综合征分类标准的患者（血清阳性 APS、SP-APS）
• 第 2 组 [SN-APS]：血清阴性 APS (SN-APS) 患者：符合 APS 临床标准（血栓或产科），aPL 持续阴性，且具有高度提示 APS 的临床特征（复发事件、血栓 + 产科事件） 、超标准表现、其他自身免疫性疾病）
• 第3组：符合APS临床标准（血栓或产科）、aPL阴性，但没有高度提示APS的临床特征（复发事件、血栓+产科事件、标准外表现、其他自身免疫性疾病）的患者。
• 年龄<65岁（活动时）。
• 从第一次事件到研究开始不到5年

排除标准

• 第 2 组和第 3 组：已知血栓形成原因或产科表现的患者
• 已故患者

样本量和研究程序 本研究计划每组的最小样本量为 35 名患者

实验室程序 每隔 12 周将按照常规做法在每个招募中心采集血样并进行分析。 非标准 aPL 的实验室测试将在罗马 Policlinico Umberto I 的“Medicina Sperimentale”部门集中进行。

研究持续时间 入组：从招募第一位患者开始 24 个月 分析和报告：从入组结束开始 12 个月

研究方案 该研究可分为三个阶段： i) 收集血栓或产科事件发生时的所有临床数据； ii) 收集第一次临床事件和患者招募之间的所有临床数据； iii) 从患者血液样本中检测非标准 aPL。 前两个阶段描述了研究的回顾性部分，而第三阶段描述了研究的横截面部分。

在第一阶段，将收集与临床事件相关的以下数据：相关人口统计数据、所有标准事件的历史、所有非标准事件的历史、所有相关风险因素、之前或正在进行的药物治疗历史临床事件和诊断时可用的实验室数据的收集。 第一阶段的数据将由所有参与中心收集。

在第二阶段，将评估新的标准事件、与临床事件相关的非标准表现以及在第一次临床事件和患者招募日期之间出现的风险因素。 第二阶段的数据将由所有参与中心收集。

在第 3 阶段，患者的血液样本将在协调中心进行检测，以评估是否存在非标准 aPL。 中心招募的每位患者将采集两份血样；此类样本应主要取自中心在诊断时先前收集的样本（此处为“血清库”）并储存在中心本身；如果他们缺席，可以在登记时从招募的患者身上采集血样。 如果从医院血清库中只能检索到一份样本，则将从招募的患者中收集剩余一份样本。 从已故患者身上采集的血液样本将被排除在外。

统计分析 基线特征将通过描述性统计进行总结。 区分病例和对照（参考标准）的非标准 aPL（指数检验）的准确性将被估计为敏感性和特异性。

第一次分析将使用 APS 标准病例（第 1 组）和对照（第 3 组）作为非病例；第二次分析将使用 SN-APS（第 2 组）作为病例，使用对照（第 3 组）作为非病例。

将比较以下组[APS（第 1 组）、SN-APS（第 2 组细分为非标准 aPL 阳性和非标准阴性）和对照（第 3 组）] 的临床特征治疗变量。

将执行逻辑回归模型，将复发事件视为结果，将 APS 状态（第 1、2 和 3 组）视为预测因子，并根据人口统计、事件类型和治疗进行调整