Negatives Antiphospholipid-Syndrom: eine multizentrische Studie (SNAPSITA)

HINTERGRUND Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine Autoimmunerkrankung, die zu arteriellen und/oder venösen thrombotischen Ereignissen und Schwangerschaftsmorbidität führt. Das seronegative Antiphospholipid-Syndrom (SN-APS) tritt bei klinischen Manifestationen auf, die stark auf APS hinweisen, bei denen jedoch ein negativer Test auf zirkulierende herkömmliche Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Anti-Beta-I-Glykoprotein-Antikörper, Lupus-Antikoagulans) vorliegt. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass die meisten SN-APS-Patienten zirkulierende (nicht kriterienbezogene) Antikörper aufweisen, was möglicherweise die klinischen Manifestationen erklärt. Bei einem kleineren Teil der SN-APS-Patienten wurden bisher keine Antikörper nachgewiesen. Das verfügbare Wissen über das klinische Erscheinungsbild und den Krankheitsverlauf von SN-APS ist begrenzt, und der kausale Zusammenhang zwischen nicht kriterienbezogenen Antikörpern und wiederkehrenden Thrombosen bedarf weiterer Forschung, um bestätigt zu werden. Bisher wurde kein Unterschied zwischen APS- und SN-APS-Gruppen im Hinblick auf thrombotische Ereignisse oder Schwangerschaftsmorbidität festgestellt, dies könnte jedoch teilweise durch kleine Proben erklärt werden, die nicht ausreichend aussagekräftig sind, um einen Unterschied festzustellen. Darüber hinaus muss noch geklärt werden, ob der Nachweis von „nicht kriterienbezogenen“ Antikörpern zusätzlich zur herkömmlichen aPL dazu beitragen kann, Patienten entsprechend ihrem Risiko einer klinischen Manifestation zu stratifizieren. Eine multizentrische Studie unter Beteiligung italienischer Zentren könnte es ermöglichen, die diagnostische Genauigkeit von nicht-kriterienbezogenen Antikörpern zu untersuchen. Kriterien aPL und erläutern die prognostischen Auswirkungen solcher Antikörper allein oder in Kombination mit Kriterien aPL. Darüber hinaus könnte eine multizentrische Studie es ermöglichen, eine größere Patientengruppe zu untersuchen und schlecht untersuchte Aspekte bei SN-APS besser zu quantifizieren

HAUPTZIELE: Beurteilung der diagnostischen Genauigkeit von nicht kriterienbezogenen aPL (Anti-Vimentin/Cardiolipin und Anti-Phosphatidylserin/Prothrombin) bei der Identifizierung von APS bei Patienten mit Thrombose/wiederkehrenden unerwünschten Schwangerschaftsausgängen (Gruppe 1 vs. Gruppe 3, siehe unten).

SEKUNDÄRE ZIELE

• Beurteilung der diagnostischen Genauigkeit von nicht kriterienbezogenem aPL bei der Identifizierung von SN-APS bei Patienten mit Thrombose/wiederkehrenden unerwünschten Schwangerschaftsausgängen (Gruppe 2 vs. Gruppe 3).
• Vergleich der klinischen Merkmale von APS vs. SN-APS bei Patienten mit und ohne nicht kriterienbezogener aPL.
• Abschätzung des Zusammenhangs zwischen verschiedenen aPL-Status und dem Wiederauftreten von Thrombosen/ungewollten Schwangerschaftsausgängen.

EXPLORATORISCHES ZIEL: Beurteilung der Prävalenz von: aCL durch TLC-Immunfärbung, anti-carbamyliertes β2-GPI und antiglukosemodifiziertes β2-GPI in APS- und SN-APS-Gruppen (Gruppe 1 und Gruppe 2).

ENDPUNKT

• Primärer Endpunkt

  -Diagnostische Genauigkeit (Sensitivität und Spezifität) von nicht kriterienbezogenen aPL (Vergleich von APS- und Kontrollgruppen)

• Sekundäre Endpunkte

  • Diagnostische Genauigkeit (Sensitivität und Spezifität) von nicht kriterienbezogenen aPL (Vergleich von APS- und Kontrollgruppen)
  • Häufigkeit klinischer Merkmale in den vier verschiedenen aPL-Statusgruppen (APS und SN-APS mit und ohne aPL ohne Kriterien).
  • Häufigkeit wiederkehrender Thrombosen/ungünstiger Schwangerschaftsausgänge
• Explorative Endpunkte – Prävalenz von CL durch TLC-Immunfärbung, Anti-carbamyliertes β2-GPI und Anti-Glukose-modifiziertes β2-GPI in APS- und SN-APS-Gruppen (Gruppe 1 und Gruppe 2)

EINSCHLUSSKRITERIEN

• Gruppe 1 [APS]: Patienten, die die Klassifizierungskriterien für das Antiphospholipid-Syndrom erfüllen (seropositives APS, SP-APS)
• Gruppe 2 [SN-APS]: Patienten mit seronegativem APS (SN-APS): mit klinischen Kriterien (thrombotisch oder geburtshilflich) für APS, anhaltend negativ für aPL und mit klinischen Merkmalen, die stark auf APS hinweisen (wiederkehrende Ereignisse, thrombotische + geburtshilfliche Ereignisse). , außerkriterielle Manifestationen, andere Autoimmunerkrankungen)
• Gruppe 3: Patienten mit klinischen Kriterien (thrombotisch oder geburtshilflich) für APS, negativ für aPL, aber ohne klinische Merkmale, die stark auf APS hinweisen (wiederkehrende Ereignisse, thrombotische + geburtshilfliche Ereignisse, Manifestationen außerhalb der Kriterien, andere Autoimmunerkrankungen).
• Alter <65 Jahre (zum Zeitpunkt der Veranstaltung).
• Weniger als 5 Jahre von der ersten Veranstaltung bis zum Beginn des Studiums

AUSSCHLUSSKRITERIEN

• Gruppe 2 und 3: Patienten mit bekannter Ursache für Thrombosen oder geburtshilfliche Manifestationen
• Verstorbene Patienten

PROBENGRÖSSE UND STUDIENVERFAHREN Für diese Studie ist eine Mindeststichprobengröße von 35 Patienten für jede Gruppe geplant

LABORVERFAHREN In jedem Rekrutierungszentrum werden routinemäßig im Abstand von 12 Wochen Blutproben entnommen und analysiert. Die Labortests für die nicht kriterienbezogene aPL werden zentral in der Abteilung „Medicina Sperimentale“, Policlinico Umberto I in Rom, durchgeführt.

STUDIENDAUER Einschreibung: 24 Monate ab dem ersten rekrutierten Patienten. Analyse und Berichterstattung: 12 Monate ab dem Ende der Einschreibung

STUDIENPLAN Die Studie kann in drei Phasen unterteilt werden: i) die Erfassung aller klinischen Daten zu Beginn des thrombotischen oder geburtshilflichen Ereignisses; ii) die Erfassung aller klinischen Daten zwischen dem ersten klinischen Ereignis und der Patientenrekrutierung; iii) der Nachweis von Nicht-Kriterien-aPL aus den Blutproben des Patienten. Die ersten beiden Phasen charakterisieren den retrospektiven Teil der Studie, während die dritte Phase den Querschnittsteil der Studie charakterisiert.

In Phase 1 werden die folgenden Daten im Zusammenhang mit dem klinischen Ereignis erfasst: relevante demografische Daten, die Vorgeschichte aller kriterienbezogenen Ereignisse, die Vorgeschichte aller nicht kriterienbezogenen Ereignisse, alle relevanten Risikofaktoren, die Vorgeschichte pharmakologischer Behandlungen vor oder im Gange beim klinischen Ereignis und die Erhebung der bei der Diagnose verfügbaren Labordaten. Die Daten der Phase 1 werden von allen teilnehmenden Zentren gesammelt.

In Phase 2 werden neue Kriterienereignisse, nicht-kriterienbezogene Manifestationen im Zusammenhang mit den klinischen Ereignissen und Risikofaktoren, die zwischen dem ersten klinischen Ereignis und dem Datum der Rekrutierung eines Patienten entwickelt wurden, bewertet. Die Daten der Phase 2 werden von allen teilnehmenden Zentren gesammelt.

In Phase 3 werden die Blutproben der Patienten im Koordinierungszentrum getestet, um das Vorhandensein von nicht kriterienbezogenem aPL zu bewerten. Von jedem Patienten, der von einem Zentrum rekrutiert wird, werden zwei Blutproben entnommen. Solche Proben sollten in erster Linie aus den zuvor von einem Zentrum zum Zeitpunkt der Diagnose gesammelten Proben (im Folgenden „Serumbibliothek“) entnommen und im Zentrum selbst gelagert werden. Im Falle ihrer Abwesenheit können einem rekrutierten Patienten bei der Einschreibung Blutproben entnommen werden. Falls nur eine Probe aus der Serumbibliothek des Krankenhauses entnommen werden kann, wird die verbleibende Probe vom rekrutierten Patienten entnommen. Blutproben von verstorbenen Patienten werden ausgeschlossen.

STATISTISCHE ANALYSE Die Basismerkmale werden durch deskriptive Statistiken zusammengefasst. Die Genauigkeit des nicht kriterienbasierten aPL (Indextest) bei der Unterscheidung zwischen Fällen und Kontrollen (Referenzstandard) wird als Sensitivität und Spezifität geschätzt.

In einer ersten Analyse werden APS-Kriterienfälle (Gruppe 1) und Kontrollen (Gruppe 3) als Nichtfälle verwendet. In einer zweiten Analyse werden SN-APS (Gruppe 2) als Fälle und Kontrollen (Gruppe 3) als Nicht-Fälle verwendet.

Die folgenden Gruppen [APS (Gruppe 1), SN-APS (Gruppe 2, unterteilt in positiv für Nicht-Kriterien-aPL und negativ für Nicht-Kriterien) und Kontrollen (Gruppe 3)] werden hinsichtlich der klinischen Charakteristika der Behandlungsvariablen verglichen.

Es wird ein logistisches Regressionsmodell durchgeführt, das das wiederkehrende Ereignis als Ergebnis und den APS-Status (Gruppen 1, 2 und 3) als Prädiktor berücksichtigt und an Demografie, Ereignistyp und Behandlung angepasst wird