陰性抗リン脂質症候群: 多中心研究 (SNAPSITA)

背景 抗リン脂質症候群 (APS) は、動脈および/または静脈の血栓性イベント、および妊娠の罹患率を引き起こす自己免疫疾患です。 血清反応陰性抗リン脂質症候群 (SN-APS) は、APS を強く示唆する臨床症状があるが、循環する従来の抗リン脂質抗体 (抗カルジオリピン抗体、抗ベータ I 糖タンパク質抗体、ループス抗凝固薬) の検査が陰性である場合に発生します。 最近の研究では、ほとんどの SN-APS 患者が循環（非基準）抗体を示し、臨床症状を説明できる可能性があることが示されています。 少数の SN-APS 患者では、これまでのところ抗体は検出されていません。 SN-APS の臨床症状と疾患経過に関する入手可能な知識は限られており、基準外抗体と再発性血栓症との因果関係は、さらなる研究で確認される価値があります。 現在まで、血栓性イベントや妊娠の罹患率に関して、APS グループと SN-APS グループの違いは強調されていませんが、これは、違いを検出するのに十分な検出力が不十分な少量のサンプルによって部分的に説明される可能性があります。 さらに、従来のaPLに加えて「非基準」抗体の検出が、臨床症状発現のリスクに応じて患者を層別化するのに役立つかどうかはまだ判断されていない。イタリアのセンターが関与する多施設研究により、非基準抗体の診断精度を調査できる可能性がある。基準 aPL を使用し、そのような抗体単独または基準 aPL と組み合わせた場合の予後への影響を解明します。 さらに、多施設研究により、より多くの患者サンプルを研究し、SN-APS で十分に調査されていない側面をより適切に定量化できる可能性があります。

主な目的 血栓症/再発妊娠転帰患者における APS の同定における非基準 aPL (抗ビメンチン/カルジオリピンおよび抗ホスファチジルセリン/プロトロンビン) の診断精度を評価すること (グループ 1 対グループ 3、以下を参照)。

二次目標

• 血栓症/妊娠不順再発患者におけるSN-APSの同定における非基準aPLの診断精度を評価する(グループ2対グループ3)。
• 基準外 aPL がある患者とない患者における APS と SN-APS の臨床的特徴を比較するため。
• 血栓症の再発/有害な妊娠転帰に対するさまざまなaPL状態間の関連性を推定する。

探索的目的 APS および SN-APS グループ (グループ 1 およびグループ 2) における、TLC 免疫染色による aCL、抗カルバミル化 β2-GPI および抗グルコース修飾 β2 GPI の有病率を評価すること。

終点

• 主要エンドポイント

  -基準外aPLの診断精度（感度と特異度）（APS群と対照群の比較）

• 副次的エンドポイント

  • 基準外aPLの診断精度（感度および特異度）（APS群と対照群の比較）
  • 4 つの異なる aPL ステータス グループ (非基準 aPL を伴う、または伴わない APS および SN-APS) における臨床的特徴の頻度。
  • 再発性血栓症/妊娠の有害転帰の頻度
• 探索的エンドポイント - APS および SN-APS グループ (グループ 1 およびグループ 2) における TLC 免疫染色、抗カルバミル化 β2-GPI および抗グルコース修飾 β2 GPI による CL の有病率

包含基準

• グループ 1 [APS]: 抗リン脂質症候群の分類基準を満たす患者 (血清陽性 APS、SP-APS)
• グループ 2 [SN-APS]: 血清陰性 APS 患者 (SN-APS): APS の臨床基準 (血栓性または産科性) を有し、aPL が持続的に陰性であり、APS を強く示唆する臨床的特徴 (再発性イベント、血栓性 + 産科性イベント) を有する患者、基準外の症状、その他の自己免疫疾患）
• グループ 3: APS の臨床基準 (血栓性または産科性) を有し、aPL は陰性であるが、APS を強く示唆する臨床的特徴 (再発性イベント、血栓性 + 産科性イベント、基準外の症状、その他の自己免疫疾患) を持たない患者。
• 年齢 <65 歳 (イベント時)。
• 最初のイベントから研究の開始まで 5 年未満

除外基準

• グループ 2 および 3: 血栓症または産科症状の原因がわかっている患者
• 死亡した患者

サンプルサイズと研究手順 この研究では、各グループの最小サンプルサイズ 35 人の患者が計画されています

研究手順 各採用センターでは、日常業務として 12 週間おきに血液サンプルが収集され、分析されます。 基準外 aPL の臨床検査は、ローマのウンベルト 1 世警察「医学実験局」で集中的に実施されます。

研究期間 登録: 最初に患者を募集してから 24 か月 分析と報告: 登録終了から 12 か月

研究計画 この研究は 3 つのフェーズに分けることができます: i) 血栓性イベントまたは産科イベントの発症時のすべての臨床データの収集。 ii) 最初の臨床事象と患者募集の間のすべての臨床データの収集。 iii) 患者の血液サンプルからの基準外の aPL の検出。 最初の 2 つのフェーズは研究の遡及的部分を特徴づけ、第 3 のフェーズは研究の横断的部分を特徴づけます。

フェーズ 1 では、臨床事象に関連する以下のデータが収集されます: 関連する人口統計データ、すべての基準事象の履歴、すべての非基準事象の履歴、すべての関連する危険因子、前または進行中の薬物療法の履歴臨床イベント時と診断時に利用可能な検査データの収集。 フェーズ 1 データは、すべての参加センターによって収集されます。

フェーズ 2 では、新しい基準イベント、臨床イベントに関連する非基準症状、および最初の臨床イベントから患者の募集日までの間に発生した危険因子が評価されます。 フェーズ 2 データは、すべての参加センターによって収集されます。

フェーズ 3 では、患者の血液サンプルが調整センターで検査され、基準外の aPL の存在が評価されます。 センターが募集した各患者から 2 つの血液サンプルが採取されます。そのようなサンプルは主に、診断時にセンターによって以前に収集されたサンプル（本明細書では「血清ライブラリー」）か​​ら取得され、センター自体に保管されるべきである。彼らが不在の場合は、登録時に募集された患者から血液サンプルを収集できます。 病院の血清ライブラリーからサンプルが 1 つしか取得できない場合、残りの 1 つは募集された患者から収集されます。 死亡した患者から採取された血液サンプルは除外されます。

統計分析 ベースライン特性は記述統計によって要約されます。 症例と対照（参照標準）を区別する際の非基準aPL（インデックステスト）の精度は、感度と特異度として推定されます。

最初の分析では、APS 基準のケース (グループ 1) と対照 (グループ 3) を非ケースとして使用します。 2 番目の分析では、SN-APS (グループ 2) を症例として使用し、対照 (グループ 3) を非症例として使用します。

以下のグループ[APS (グループ 1)、SN-APS (グループ 2 は非基準 aPL 陽性と非基準 aPL 陰性に細分される)、および対照 (グループ 3)] を臨床特性の治療変数について比較します。

再発イベントを結果として、APS ステータス (グループ 1、2、および 3) を予測因子として考慮し、人口統計、イベントの種類、および治療に合わせて調整されたロジスティック回帰モデルが実行されます。