Síndrome antifosfolípido negativo: un estudio multicéntrico (SNAPSITA)

ANTECEDENTES El síndrome antifosfolípido (SAF) es un trastorno autoinmune que provoca eventos trombóticos arteriales y/o venosos y morbilidad durante el embarazo. El síndrome antifosfolípido seronegativo (SN-APS) ocurre en caso de manifestaciones clínicas altamente sugestivas de SAF pero con prueba negativa para los anticuerpos antifosfolípidos convencionales circulantes (anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti-glicoproteína beta-I, anticoagulante lúpico). Estudios recientes han demostrado que la mayoría de los pacientes con SN-APS presentan anticuerpos circulantes (no criterios) que podrían explicar las manifestaciones clínicas. En una proporción menor de pacientes con SN-APS hasta el momento no se ha detectado ningún anticuerpo. El conocimiento disponible sobre la presentación clínica y el curso de la enfermedad de SN-APS es limitado, y la relación causal entre los anticuerpos no criterios y la trombosis recurrente merece más investigaciones para confirmarse. Hasta la fecha, no se han destacado diferencias entre los grupos APS y SN-APS en términos de eventos trombóticos o morbilidad durante el embarazo, pero esto podría explicarse en parte porque las muestras pequeñas no tienen el poder estadístico suficiente para detectar una diferencia. Además, todavía está por determinar si la detección de anticuerpos "no criterios", además de los aPL convencionales, puede ayudar a estratificar a los pacientes según su riesgo de manifestación clínica. Un estudio multicéntrico en el que participarán centros italianos podría permitir investigar la precisión diagnóstica de los anticuerpos no-criterios. criterios aPL y dilucidar el impacto pronóstico de dichos anticuerpos solos o en combinación con criterios aPL. Además, un estudio multicéntrico podría permitir estudiar una muestra más amplia de pacientes y cuantificar mejor aspectos poco investigados en SN-APS

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la precisión diagnóstica de los aPL que no son criterios (antivimentina/cardiolipina y antifosfatidilserina/protrombina) para identificar APS en pacientes con trombosis/resultados adversos recurrentes del embarazo (grupo 1 frente a grupo 3, ver más abajo).

OBJETIVOS SECUNDARIOS

• Evaluar la precisión diagnóstica de los aPL sin criterios para identificar SN-APS en pacientes con trombosis/resultados adversos recurrentes del embarazo (grupo 2 frente a grupo 3).
• Comparar las características clínicas de APS vs SN-APS en pacientes con y sin aPL no criterios.
• Estimar la asociación entre diferentes estados de aPL en la recurrencia de trombosis/resultados adversos del embarazo.

OBJETIVO EXPLORATORIO Evaluar la prevalencia de: aCL mediante inmunotinción con TLC, β2-GPI anti-carbamilado y β2-GPI modificado con anti-glucosa en los grupos APS y SN-APS (grupo 1 y grupo 2).

PUNTO FINAL

• Variable principal

  -Precisión diagnóstica (sensibilidad y especificidad) de aPL sin criterios (comparando APS y grupos de control)

• Criterios de valoración secundarios

  • Precisión diagnóstica (sensibilidad y especificidad) de aPL sin criterios (comparando APS y grupos de control)
  • Frecuencia de las características clínicas en los cuatro grupos diferentes de estado de aPL (APS y SN-APS con y sin aPL sin criterios).
  • Frecuencia de trombosis recurrente/resultados adversos del embarazo
• Criterios de valoración exploratorios: prevalencia de CL mediante inmunotinción con TLC, β2-GPI anti-carbamilado y β2-GPI modificado con anti-glucosa en los grupos APS y SN-APS (grupo 1 y grupo 2)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• Grupo 1 [APS]: Pacientes que cumplen los criterios de clasificación del síndrome antifosfolípido (APS seropositivo, SP-APS)
• Grupo 2 [SN-APS]: pacientes con SAF seronegativo (SN-APS): con criterios clínicos (trombóticos u obstétricos) para SAF, persistentemente negativos para aPL y con características clínicas altamente sugestivas de SAF (eventos recurrentes, eventos trombóticos + obstétricos). , manifestaciones extracriterios, otras enfermedades autoinmunes)
• Grupo 3: pacientes con criterios clínicos (trombóticos u obstétricos) de SAF, negativos para aPL, pero sin características clínicas altamente sugestivas de SAF (eventos recurrentes, eventos trombóticos + obstétricos, manifestaciones extracriterio, otras enfermedades autoinmunes).
• Edad <65 años (en el momento del evento).
• Menos de 5 años desde el primer evento hasta el inicio del estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

• Grupo 2 y 3: pacientes con causa conocida de trombosis o manifestaciones obstétricas.
• Pacientes fallecidos

TAMAÑO DE LA MUESTRA Y PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO Para este estudio está previsto un tamaño de muestra mínimo de 35 pacientes para cada grupo.

PROCEDIMIENTOS DE LABORATORIO Se recolectarán y analizarán muestras de sangre en cada centro de reclutamiento, como práctica habitual con 12 semanas de diferencia. Las pruebas de laboratorio para la aPL que no son criterios se realizarán centralmente en el Departamento de "Medicina Sperimentale", Policlínico Umberto I en Roma.

DURACIÓN DEL ESTUDIO Inscripción: 24 meses a partir del primer paciente reclutado Análisis e informes: 12 meses a partir del final de la inscripción

ESQUEMA DEL ESTUDIO El estudio se puede dividir en tres fases: i) la recopilación de todos los datos clínicos al inicio del evento trombótico u obstétrico; ii) la recopilación de todos los datos clínicos entre el primer evento clínico y el reclutamiento de pacientes; iii) la detección de aPL no criterios a partir de muestras de sangre del paciente. Las dos primeras fases caracterizan la parte retrospectiva del estudio, mientras que la tercera fase caracteriza la parte transversal del estudio.

En la fase 1, se recopilarán los siguientes datos asociados con el evento clínico: datos demográficos relevantes, el historial de todos los eventos criteriosos, el historial de todos los eventos no criteriosos, todos los factores de riesgo relevantes, el historial de tratamientos farmacológicos anteriores o en curso. en el evento clínico y la recolección de datos de laboratorio disponibles en el momento del diagnóstico. Todos los centros participantes recopilarán los datos de la fase 1.

En la fase 2 se evaluarán nuevos eventos criterios, manifestaciones no criterios relacionadas con los eventos clínicos y factores de riesgo desarrollados entre el primer evento clínico y la fecha de reclutamiento de un paciente. Todos los centros participantes recopilarán los datos de la fase 2.

En la fase 3, las muestras de sangre de los pacientes se analizarán en el centro coordinador para evaluar la presencia de aPL que no sean criterios. Cada paciente reclutado por un centro recogerá dos muestras de sangre; dichas muestras deben recuperarse principalmente de aquellas previamente recolectadas por un centro en el momento del diagnóstico (en el presente documento "biblioteca de sueros") y almacenarse en el propio centro; en caso de ausencia, se pueden recolectar muestras de sangre de un paciente reclutado al momento de la inscripción. En caso de que solo se pueda recuperar una muestra de la biblioteca de suero del hospital, la restante se recolectará del paciente reclutado. Se excluirán las muestras de sangre tomadas de pacientes fallecidos.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Las características iniciales se resumirán mediante estadísticas descriptivas. La precisión de la aPL sin criterios (prueba índice) para discriminar entre casos y controles (estándar de referencia) se estimará como sensibilidad y especificidad.

Un primer análisis utilizará los casos de criterios de la APS (grupo 1) y los controles (grupo 3) como no casos; un segundo análisis utilizará SN-APS (grupo 2) como casos y controles (grupo 3) como no casos.

Los siguientes grupos [APS (grupo 1), SN-APS (grupo 2 subdividido en positivo para aPL que no cumple con los criterios y negativo para los que no cumplen con los criterios) y controles (grupo 3)] se compararán en cuanto a las variables de tratamiento de las características clínicas.

Se realizará un modelo de regresión logística, considerando el evento recurrente como resultado y el estado de APS (grupos 1, 2 y 3) como predictor, ajustado por demografía, tipo de evento y tratamiento.