Отрицательный антифосфолипидный синдром: многоцентровое исследование (SNAPSITA)

Уровень техники Антифосфолипидный синдром (АФС) представляет собой аутоиммунное заболевание, приводящее к артериальным и/или венозным тромботическим явлениям и заболеваемости беременных. Серонегативный антифосфолипидный синдром (СН-АФС) возникает при клинических проявлениях, весьма напоминающих АФС, но при отрицательном тесте на циркулирующие обычные антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, антитела к бета-I-гликопротеину, волчаночный антикоагулянт). Недавние исследования показали, что у большинства пациентов с SN-APS присутствуют циркулирующие (некритериальные) антитела, потенциально объясняющие клинические проявления. У меньшей части пациентов с SN-APS антитела пока не обнаружены. Доступные знания о клинической картине и течении заболевания SN-APS ограничены, а причинно-следственная связь между некритериальными антителами и рецидивирующим тромбозом заслуживает дальнейшего подтверждения. На сегодняшний день не выявлено различий между группами APS и SN-APS с точки зрения тромботических событий или заболеваемости беременных, но это может быть частично объяснено небольшими выборками, недостаточно мощными для обнаружения разницы. Более того, еще предстоит определить, может ли обнаружение «некритериальных» антител в дополнение к обычным АФА помочь стратифицировать пациентов в соответствии с риском их клинических проявлений. критерии aPL и выяснить прогностическое влияние таких антител отдельно или в сочетании с критериями aPL. Кроме того, многоцентровое исследование могло бы позволить изучить более крупную выборку пациентов и лучше оценить плохо изученные аспекты SN-APS.

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ Оценить диагностическую точность некритериальных АФЛ (анти-виментин/кардиолипин и анти-фосфатидилсерин/протромбин) при выявлении АФС у пациенток с тромбозами/рецидивирующими неблагоприятными исходами беременности (группа 1 против группы 3, см. ниже).

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ

• Оценить диагностическую точность некритериального АФЛ при выявлении SN-APS у пациенток с тромбозами/рецидивирующими неблагоприятными исходами беременности (2-я группа против 3-й).
• Сравнить клинические характеристики АФС и СН-АФС у пациентов с некритериальным АФЛ и без него.
• Оценить связь между различными статусами АФЛ и рецидивами тромбозов/неблагоприятными исходами беременности.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оценить распространенность: aCL с помощью ТСХ-иммуноокрашивания, антикарбамилированного β2-GPI и антиглюкозо-модифицированного β2 GPI в ​​группах APS и SN-APS (группа 1 и группа 2).

КОНЕЧНАЯ ТОЧКА

• Первичная конечная точка

  -Диагностическая точность (чувствительность и специфичность) некритериальных АФЛ (сравнение АФС и контрольных групп)

• Вторичные конечные точки

  • Диагностическая точность (чувствительность и специфичность) некритериальных АФЛ (сравнение АФС и контрольной группы)
  • Частота клинических характеристик в четырех различных группах статуса APL (APS и SN-APS с некритериальным APL и без него).
  • Частота повторных тромбозов/неблагоприятных исходов беременности
• Исследовательские конечные точки - Распространенность ХЛ по данным ТСХ-иммуноокрашивания, антикарбамилированного β2-ГФИ и антиглюкозомодифицированного β2-ГФИ в группах АФС и СН-АПС (группа 1 и группа 2).

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

• Группа 1 [АФС]: пациенты, соответствующие критериям классификации антифосфолипидного синдрома (серопозитивный АФС, SP-APS).
• Группа 2 [SN-APS]: пациенты с серонегативным АФС (SN-APS): с клиническими критериями (тромботическими или акушерскими) АФС, стойко отрицательными по АФС и с клиническими признаками, сильно указывающими на АФС (рецидивирующие события, тромботические + акушерские события). , внекритериальные проявления, другие аутоиммунные заболевания)
• 3-я группа: пациентки с клиническими критериями (тромботическими или акушерскими) АФС, отрицательными по АФЛ, но без клинических признаков, высоко указывающих на АФС (рецидивирующие явления, тромботические + акушерские явления, внекритериальные проявления, другие аутоиммунные заболевания).
• Возраст <65 лет (на момент мероприятия).
• Менее 5 лет от первого мероприятия до начала исследования

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

• 2-я и 3-я группы: пациентки с известной причиной тромбоза или акушерскими проявлениями.
• Умершие пациенты

РАЗМЕР ВЫБОРКИ И ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для данного исследования запланирован минимальный размер выборки в 35 пациентов для каждой группы.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ Образцы крови будут собираться и анализироваться в каждом рекрутинговом центре в рамках обычной практики с интервалом в 12 недель. Лабораторные тесты на некритериальные АФЛ будут проводиться централизованно в отделении «Экспериментальной медицины» поликлиники Умберто I в Риме.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Набор: 24 месяца, начиная с первого привлеченного пациента. Анализ и отчетность: 12 месяцев, начиная с окончания набора.

СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование можно разделить на три этапа: i) сбор всех клинических данных в начале тромботического или акушерского события; ii) сбор всех клинических данных между первым клиническим событием и набором пациентов; iii) обнаружение некритериального АФЛ в образцах крови пациента. Первые две фазы характеризуют ретроспективную часть исследования, а третья фаза характеризует поперечную часть исследования.

На этапе 1 будут собраны следующие данные, связанные с клиническим событием: соответствующие демографические данные, история всех критериальных событий, история всех некритериальных событий, все соответствующие факторы риска, история фармакологического лечения до или в процессе. при клиническом событии и сборе лабораторных данных, имеющихся при постановке диагноза. Данные этапа 1 будут собираться всеми участвующими центрами.

На этапе 2 будут оцениваться новые критериальные события, некритериальные проявления, связанные с клиническими событиями, и факторы риска, возникшие между первым клиническим событием и датой набора пациента. Данные этапа 2 будут собираться всеми участвующими центрами.

На этапе 3 образцы крови пациентов будут проверены в координационном центре для оценки наличия некритериальных АФЛ. У каждого пациента, привлеченного в центр, будут взяты два образца крови; такие образцы следует в первую очередь брать из тех, которые были ранее собраны центром во время постановки диагноза (далее «библиотека сывороток») и храниться в самом центре; в случае их отсутствия образцы крови могут быть взяты у набранного пациента при включении в исследование. Если из больничной библиотеки сывороток можно получить только один образец, оставшийся образец будет взят у набранного пациента. Пробы крови, взятые у умерших пациентов, будут исключены.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Исходные характеристики будут обобщены описательной статистикой. Точность некритериального aPL (индексного теста) при различении случаев и контроля (эталонный стандарт) будет оцениваться как чувствительность и специфичность.

В первом анализе в качестве не-случаев будут использоваться случаи критериев APS (группа 1) и контрольные группы (группа 3); во втором анализе SN-APS (группа 2) будет использоваться в качестве случаев, а контрольная группа (группа 3) — в качестве не-случаев.

Следующие группы [APS (группа 1), SN-APS (группа 2, разделенная на положительные для некритериальных aPL и отрицательные для некритериальных) и контрольную группу (группа 3)] будут сравниваться по клиническим характеристикам переменных лечения.

Будет выполнена модель логистической регрессии, рассматривающая повторяющееся событие как результат и статус АФС (группы 1, 2 и 3) как предиктор, с поправкой на демографические данные, тип события и лечение.