Negatief antifosfolipidensyndroom: een multicentrisch onderzoek (SNAPSITA)

ACHTERGROND Antifosfolipidensyndroom (APS) is een auto-immuunziekte die leidt tot arteriële en/of veneuze trombotische voorvallen en zwangerschapsmorbiditeit. Seronegatief antifosfolipidensyndroom (SN-APS) treedt op bij klinische manifestaties die zeer suggestief zijn voor APS, maar met een negatieve test voor de circulerende conventionele antifosfolipide-antilichamen (anticardiolipine-antilichamen, anti-bèta-I-glycoproteïne-antilichamen, lupus-anticoagulans). Recente onderzoeken hebben aangetoond dat de meeste SN-APS-patiënten circulerende (niet-criteria) antilichamen vertonen die mogelijk de klinische manifestaties verklaren. Bij een kleiner deel van de SN-APS-patiënten is tot nu toe geen antilichaam gedetecteerd. De beschikbare kennis over de klinische presentatie en het ziekteverloop van SN-APS is beperkt, en de causale relatie tussen niet-criteria-antilichamen en recidiverende trombose verdient verdere bevestiging van onderzoek. Tot op heden is er geen verschil tussen APS- en SN-APS-groepen benadrukt in termen van trombotische voorvallen of zwangerschapsmorbiditeit, maar dit zou gedeeltelijk kunnen worden verklaard door kleine steekproeven die niet voldoende power hebben om een ​​verschil te detecteren. Bovendien moet nog worden bepaald of de detectie van ‘niet-criteria’-antilichamen naast conventionele aPL kan helpen patiënten te stratificeren op basis van hun risico op klinische manifestatie. Een multicenteronderzoek waarbij Italiaanse centra betrokken zijn, zou het mogelijk kunnen maken om de diagnostische accuraatheid van criteria aPL en verhelder de prognostische impact van dergelijke antilichamen, alleen of in combinatie met criteria aPL. Bovendien zou een multicenter onderzoek het mogelijk kunnen maken om een ​​grotere steekproef van patiënten te bestuderen en slecht onderzochte aspecten in SN-APS beter te kwantificeren.

HOOFDDOEL Het beoordelen van de diagnostische accuraatheid van niet-criteria-aPL (anti-vimentine/cardiolipine en anti-fosfatidylserine/protrombine) bij het identificeren van APS bij patiënten met trombose/herhaalde ongunstige zwangerschapsuitkomsten (groep 1 versus groep 3, zie hieronder).

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN

• Om de diagnostische nauwkeurigheid van niet-criteria-aPL te beoordelen bij het identificeren van SN-APS bij patiënten met trombose/terugkerende ongunstige zwangerschapsuitkomsten (groep 2 versus groep 3).
• Om de klinische kenmerken van APS versus SN-APS te vergelijken bij patiënten met en zonder niet-criteria-aPL.
• Om de associatie tussen verschillende aPL-statussen op het terugkeren van trombose/ongunstige zwangerschapsuitkomsten te schatten.

VERKENNEND DOEL Het beoordelen van de prevalentie van: aCL door TLC-immunokleuring, anti-gecarbamyleerd-β2-GPI en anti-glucose-gemodificeerde β2 GPI in APS- en SN-APS-groepen (groep 1 en groep 2).

EINDPUNT

• Primair eindpunt

  -Diagnostische nauwkeurigheid (gevoeligheid en specificiteit) van niet-criteria-aPL (vergelijking van APS en controlegroepen)

• Secundaire eindpunten

  • Diagnostische nauwkeurigheid (gevoeligheid en specificiteit) van niet-criteria-aPL (vergelijking van APS en controlegroepen)
  • Frequentie van klinische kenmerken in de vier verschillende aPL-statusgroepen (APS en SN-APS met en zonder niet-criteria-aPL).
  • Frequentie van recidiverende trombose/ongunstige zwangerschapsuitkomsten
• Verkennende eindpunten - Prevalentie van CL door TLC-immunokleuring, anti-gecarbamyleerd-β2-GPI en anti-glucose-gemodificeerde β2 GPI in APS- en SN-APS-groepen (groep 1 en groep 2)

INCLUSIEFCRITERIA

• Groep 1 [APS]: Patiënten die voldoen aan de classificatiecriteria voor antifosfolipidensyndroom (seropositieve APS, SP-APS)
• Groep 2 [SN-APS]: patiënten met seronegatieve APS (SN-APS): met klinische criteria (trombotisch of verloskundig) voor APS, aanhoudend negatief voor aPL en met klinische kenmerken die sterk wijzen op APS (recurrente voorvallen, trombotische + obstetrische voorvallen , manifestaties buiten de criteria, andere auto-immuunziekten)
• Groep 3: patiënten met klinische criteria (trombotisch of verloskundig) voor APS, negatief voor aPL, maar zonder klinische kenmerken die sterk wijzen op APS (recidief voorvallen, trombotische + obstetrische voorvallen, manifestaties buiten de criteria, andere auto-immuunziekten).
• Leeftijd <65 jaar (op het moment van het evenement).
• Minder dan 5 jaar vanaf het eerste evenement tot het begin van het onderzoek

UITSLUITINGSCRITERIA

• Groep 2 en 3: patiënten met een bekende oorzaak van trombose of verloskundige verschijnselen
• Overleden patiënten

STEEKPROEFOMvang EN ONDERZOEKSPROCEDURES Voor dit onderzoek is een minimale steekproefomvang van 35 patiënten voor elke groep gepland

LABORATORIUMPROCEDURES Bloedmonsters zullen in elk rekruteringscentrum worden verzameld en geanalyseerd, zoals routinematig met een tussenpoos van twaalf weken. De laboratoriumtests voor de niet-criteria-aPL zullen centraal worden uitgevoerd op de afdeling "Medicina Sperimentale", Policlinico Umberto I in Roma.

STUDIEDUUR Inschrijving: 24 maanden vanaf het einde van de inschrijving voor de eerste patiënt Analyse en rapportage: 12 maanden vanaf het einde van de inschrijving

ONDERZOEKSSCHEMA Het onderzoek kan in drie fasen worden verdeeld: i) het verzamelen van alle klinische gegevens bij het begin van het trombotische of obstetrische voorval; ii) het verzamelen van alle klinische gegevens tussen het eerste klinische voorval en de rekrutering van patiënten; iii) de detectie van niet-criteria-aPL uit de bloedmonsters van de patiënt. De eerste twee fasen karakteriseren het retrospectieve deel van het onderzoek, terwijl de derde fase het cross-sectionele deel van het onderzoek karakteriseert.

In fase 1 worden de volgende gegevens die verband houden met het klinische voorval verzameld: relevante demografische gegevens, de geschiedenis van alle criteria-gebeurtenissen, de geschiedenis van alle niet-criteria-gebeurtenissen, alle relevante risicofactoren, de geschiedenis van farmacologische behandelingen vóór of in uitvoering bij de klinische gebeurtenis en het verzamelen van laboratoriumgegevens die beschikbaar zijn bij de diagnose. Fase 1-gegevens zullen door alle deelnemende centra worden verzameld.

In fase 2 zullen nieuwe criteria-gebeurtenissen, niet-criteria-manifestaties die verband houden met de klinische gebeurtenissen en risicofactoren die zijn ontwikkeld tussen het eerste klinische voorval en de datum van rekrutering van een patiënt worden beoordeeld. Fase 2-gegevens zullen door alle deelnemende centra worden verzameld.

In fase 3 zullen de bloedmonsters van patiënten worden getest in het coördinerende centrum om de aanwezigheid van niet-criteria-aPL te evalueren. Er worden twee bloedmonsters afgenomen bij elke patiënt die door een centrum wordt gerekruteerd; dergelijke monsters moeten in de eerste plaats worden opgehaald uit de monsters die eerder door een centrum zijn verzameld op het moment van de diagnose (hierna "serumbibliotheek") en in het centrum zelf worden opgeslagen; bij afwezigheid kunnen bij inschrijving bloedmonsters worden afgenomen bij een geworven patiënt. Als er slechts één monster uit de serumbibliotheek van het ziekenhuis kan worden opgehaald, wordt het resterende monster verzameld bij de geworven patiënt. Bloedmonsters genomen bij overleden patiënten worden uitgesloten.

STATISTISCHE ANALYSE Basislijnkenmerken zullen worden samengevat door beschrijvende statistieken. De nauwkeurigheid van niet-criteria-aPL (indextest) bij het maken van onderscheid tussen gevallen en controles (referentiestandaard) zal worden geschat als gevoeligheid en specificiteit.

Bij een eerste analyse worden gevallen van APS-criteria (groep 1) en controles (groep 3) als niet-gevallen gebruikt; een tweede analyse zal SN-APS (groep 2) gebruiken als gevallen en controles (groep 3) als niet-gevallen.

De volgende groepen [APS (groep 1), SN-APS (groep 2 onderverdeeld in positief voor niet-criteria aPL en negatief voor niet-criteria) en controles (groep 3)] zullen worden vergeleken op klinische karakteristieken van de behandelingsvariabelen.

Er zal een logistisch regressiemodel worden uitgevoerd, waarbij de terugkerende gebeurtenis als uitkomst en de APS-status (groepen 1, 2 en 3) als voorspeller wordt beschouwd, aangepast voor demografisch, gebeurtenistype en behandeling.