Negatív antifoszfolipid szindróma: multicentrikus vizsgálat (SNAPSITA)

Háttér Az antifoszfolipid szindróma (APS) egy autoimmun rendellenesség, amely artériás és/vagy vénás thromboticus eseményekhez és terhességi morbiditáshoz vezet. A szeronegatív antifoszfolipid szindróma (SN-APS) az APS-re erősen utaló klinikai megnyilvánulások esetén fordul elő, de a keringő hagyományos antifoszfolipid antitestek (anticardiolipin antitestek, anti-béta-I-glikoprotein antitestek, lupus antikoaguláns) tesztje negatív. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a legtöbb SN-APS-beteg keringő (nem kritérium) antitesteket mutat, amelyek potenciálisan megmagyarázzák a klinikai megnyilvánulásokat. Az SN-APS betegek kisebb hányadánál eddig nem mutattak ki ellenanyagot. Az SN-APS klinikai megjelenéséről és a betegség lefolyásáról rendelkezésre álló ismeretek korlátozottak, és a nem-kritérium antitestek és a visszatérő trombózis közötti ok-okozati összefüggés további kutatásokat érdemel, hogy megerősítsük. A mai napig nem mutattak ki különbséget az APS és az SN-APS csoportok között a thromboticus események vagy a terhességi morbiditás tekintetében, de ez részben azzal magyarázható, hogy a kis minták nem rendelkeznek elegendő energiával a különbség kimutatásához. Sőt, még mindig meg kell határozni, hogy a hagyományos aPL mellett a „kritériumon kívüli” antitestek kimutatása segíthet-e a betegek klinikai megnyilvánulási kockázata szerinti rétegződésében. Egy olasz központok bevonásával végzett többközpontú vizsgálat lehetővé teheti a nem-kritériumok diagnosztikai pontosságának vizsgálatát. az aPL kritériumokat, és tisztázza az ilyen antitestek prognosztikai hatását önmagában vagy az aPL kritériumokkal kombinálva. Ezenkívül egy többközpontú vizsgálat lehetővé teheti a betegek nagyobb mintájának tanulmányozását, és az SN-APS rosszul vizsgált szempontjainak jobb számszerűsítését.

FŐ CÉLKITŰZÉS A nem-kritériumú aPL (anti-vimentin/kardiolipin és anti-foszfatidil-szerin/protrombin) diagnosztikai pontosságának felmérése az APS azonosításában trombózisban/visszatérő kedvezőtlen terhességi kimenetelű betegeknél (1. csoport vs 3. csoport, lásd alább).

MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK

• A nem-kritériumú aPL diagnosztikai pontosságának értékelése az SN-APS azonosításában trombózisban/visszatérő kedvezőtlen terhességi kimenetelű betegeknél (2. csoport vs 3. csoport).
• Az APS és az SN-APS klinikai jellemzőinek összehasonlítása nem-kritériummal rendelkező és nem kritériumos aPL-ben szenvedő betegeknél.
• Megbecsülni az összefüggést a különböző aPL-státuszok és a trombózis kiújulása/kedvezőtlen terhességi kimenetel között.

KUTATÁSI CÉLKITŰZÉS Az aCL prevalenciájának felmérése TLC-immunfestéssel, anti-karbamilált-β2-GPI és anti-glükóz-módosított β2 GPI APS és SN-APS csoportokban (1. és 2. csoport).

VÉGPONT

• Elsődleges végpont

  - A nem kritériumok szerinti aPL diagnosztikai pontossága (érzékenysége és specificitása) (az APS és a kontrollcsoportok összehasonlítása)

• Másodlagos végpontok

  • A nem kritériumok szerinti aPL diagnosztikai pontossága (érzékenysége és specificitása) (az APS és a kontrollcsoportok összehasonlítása)
  • A klinikai jellemzők gyakorisága a négy különböző aPL státuszcsoportban (APS és SN-APS nem-kritériummal és anélkül).
  • A visszatérő trombózisok/nemkívánatos terhességi kimenetelek gyakorisága
• Feltáró végpontok - A CL prevalenciája TLC-immunfestéssel, anti-karbamilált-β2-GPI és anti-glükóz-módosított β2 GPI-vel APS és SN-APS csoportokban (1. és 2. csoport)

BEVÉTELI KRITÉRIUMOK

• 1. csoport [APS]: Az antifoszfolipid szindróma (szeropozitív APS, SP-APS) besorolási kritériumait teljesítő betegek
• 2. csoport [SN-APS]: szeronegatív APS-ben (SN-APS) szenvedő betegek: az APS klinikai kritériumaival (trombotikus vagy szülészeti), az aPL-re tartósan negatív, és az APS-re erősen utaló klinikai tünetekkel (visszatérő események, thrombotikus + szülészeti események) , kritériumon kívüli megnyilvánulások, egyéb autoimmun betegségek)
• 3. csoport: betegek, akiknek klinikai kritériumai vannak (trombotikus vagy szülészeti) az APS-re, negatívak az aPL-re, de nincsenek APS-re erősen utaló klinikai tünetek (visszatérő események, thromboticus + szülészeti események, kritériumon kívüli manifesztációk, egyéb autoimmun betegségek).
• Életkor <65 év (a rendezvény időpontjában).
• Kevesebb mint 5 év telt el az első eseménytől a vizsgálat kezdetéig

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

• 2. és 3. csoport: olyan betegek, akiknél trombózis vagy szülészeti tünetek ismertek
• Elhunyt betegek

A MINTÁK MÉRETE ÉS A VIZSGÁLATI ELJÁRÁSOK Ebben a vizsgálatban csoportonként legalább 35 betegből álló mintát terveznek.

LABORATÓRIUMI ELJÁRÁSOK Vérmintákat vesznek és elemeznek minden egyes toborzóközpontban, rutin gyakorlatként, 12 hetes időközönként. A nem-kritériumú aPL laboratóriumi vizsgálatait központilag a Roma Sperimentale Policlinico Umberto I. osztályán végzik majd.

A VIZSGÁLAT IDŐTARTAMA Beiratkozás: 24 hónap az első felvett betegtől. Elemzés és jelentés: 12 hónap a beiratkozás végétől

VIZSGÁLATI RENDSZER A vizsgálat három szakaszra osztható: i) az összes klinikai adat összegyűjtése a trombózisos vagy szülészeti esemény kezdetén; ii. az összes klinikai adat összegyűjtése az első klinikai esemény és a betegfelvétel között; iii) a nem-kritériumú aPL kimutatása a páciens vérmintáiból. Az első két fázis a vizsgálat retrospektív részét, míg a harmadik szakasz a vizsgálat keresztmetszeti részét jellemzi.

Az 1. fázisban a következő, a klinikai eseménnyel kapcsolatos adatokat gyűjtik össze: releváns demográfiai adatok, minden kritérium esemény története, minden nem-kritérium esemény előzménye, minden releváns kockázati tényező, a megelőző vagy folyamatban lévő gyógyszeres kezelések története a klinikai eseményen és a diagnóziskor rendelkezésre álló laboratóriumi adatok összegyűjtése. Az 1. fázis adatait minden részt vevő központ gyűjti.

A 2. fázisban az első klinikai esemény és a betegfelvétel időpontja között kialakult új kritériumesemények, a klinikai eseményekhez kapcsolódó nem-kritérium megnyilvánulások és kockázati tényezők kerülnek értékelésre. A 2. fázis adatait minden részt vevő központ gyűjti.

A 3. fázisban a betegek vérmintáját a koordináló központban tesztelik, hogy értékeljék a nem-kritériumú aPL jelenlétét. A központ által toborzott minden beteg két vérmintát vesz; az ilyen mintákat elsősorban azokból a mintákból kell lekérni, amelyeket a központ korábban gyűjtött a diagnózis idején (a továbbiakban: szérumkönyvtár), és magán a központban kell tárolni; hiányuk esetén beiratkozáskor a toborzott betegtől vérmintát lehet venni. Abban az esetben, ha a kórházi szérumkönyvtárból csak egy mintát lehet kinyerni, a maradékot a beszervezett pácienstől gyűjtik. Az elhunyt betegektől vett vérmintákat kizárják.

STATISZTIKAI ELEMZÉS Az alapjellemzőket leíró statisztikák foglalják össze. A nem-kritériumú aPL (index teszt) pontosságát az esetek és a kontrollok (referenciastandard) megkülönböztetésében az érzékenység és a specifitás alapján becsüljük meg.

Az első elemzés az APS-kritérium-eseteket (1. csoport) és a kontrollokat (3. csoport) használja nem esetként; egy második elemzés az SN-APS-t (2. csoport) használja esetként, a kontrollokat (3. csoport) pedig nem esetként.

A következő csoportokat [APS (1. csoport), SN-APS (a 2. csoport pozitív a nem kritériumok esetén és negatív a nem kritériumok esetén) és a kontrollokat (3. csoport)] hasonlítjuk össze a klinikai jellemzők kezelési változói tekintetében.

Egy logisztikus regressziós modell kerül végrehajtásra, amely az ismétlődő eseményt tekinti kimenetelnek, és az APS-státuszt (1., 2. és 3. csoport) prediktornak, a demográfiai adatokhoz, az eseménytípushoz és a kezeléshez igazítva.