Síndrome Antifosfolipídica Negativa: um Estudo Multicêntrico (SNAPSITA)

ANTECEDENTES A síndrome antifosfolipídica (SAF) é uma doença autoimune que leva a eventos trombóticos arteriais e/ou venosos e morbidade na gravidez. A síndrome antifosfolipídica soronegativa (SN-APS) ocorre em casos de manifestações clínicas altamente sugestivas de SAF, mas com teste negativo para anticorpos antifosfolípides convencionais circulantes (anticorpos anticardiolipina, anticorpos anti-beta-I-glicoproteína, anticoagulante lúpico). Estudos recentes demonstraram que a maioria dos pacientes com SN-APS apresenta anticorpos circulantes (não critérios) que potencialmente explicam as manifestações clínicas. Numa proporção menor de pacientes com SN-APS, nenhum anticorpo foi detectado até agora. O conhecimento disponível sobre a apresentação clínica e o curso da doença da SN-APS é limitado, e a relação causal entre anticorpos não-critérios e trombose recorrente merece mais pesquisas para ser confirmada. Até o momento, nenhuma diferença entre os grupos APS e SN-APS foi destacada em termos de eventos trombóticos ou morbidade na gravidez, mas isso pode ser em parte explicado por pequenas amostras sem poder suficiente para detectar uma diferença. Além disso, ainda não se sabe se a detecção de anticorpos "não-critérios" além do aPL convencional pode ajudar a estratificar os pacientes de acordo com o risco de manifestação clínica. Um estudo multicêntrico envolvendo centros italianos poderia permitir investigar a precisão diagnóstica de não- critérios aPL e elucidar o impacto prognóstico de tais anticorpos isoladamente ou em combinação com os critérios aPL. Além disso, um estudo multicêntrico poderia permitir estudar uma amostra maior de pacientes e quantificar melhor aspectos pouco investigados na SN-APS

OBJETIVO PRINCIPAL Avaliar a acurácia diagnóstica de aPL não-critério (antivimentina/cardiolipina e antifosfatidilserina/protrombina) na identificação de SAF em pacientes com trombose/resultados adversos recorrentes na gravidez (grupo 1 vs grupo 3, ver abaixo).

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS

• Avaliar a precisão diagnóstica do aPL sem critério na identificação de SN-APS em pacientes com trombose/resultados adversos recorrentes na gravidez (grupo 2 vs grupo 3).
• Comparar as características clínicas de APS vs SN-APS em pacientes com e sem aPL não critério.
• Estimar a associação entre diferentes status de aPL na recorrência de trombose/resultados adversos na gravidez.

OBJETIVO EXPLORATÓRIO Avaliar a prevalência de: aCL por imunocoloração TLC, β2-GPI anti-carbamilado e β2 GPI modificado por antiglicose nos grupos APS e SN-APS (grupo 1 e grupo 2).

PONTO FINAL

• Endpoint primário

  -Precisão diagnóstica (sensibilidade e especificidade) de APL não-critério (comparando grupos APS e controles)

• Pontos de extremidade secundários

  • Acurácia diagnóstica (sensibilidade e especificidade) de APL sem critérios (comparando grupos APS e controles)
  • Frequência das características clínicas nos quatro diferentes grupos de status de aPL (APS e SN-APS com e sem aPL não critério).
  • Frequência de trombose recorrente/resultados adversos na gravidez
• Endpoints exploratórios -Prevalência de CL por imunocoloração TLC, β2-GPI anticarbamilado e β2 GPI modificado com antiglicose nos grupos APS e SN-APS (grupo 1 e grupo 2)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

• Grupo 1 [APS]: Pacientes que preenchem os critérios de classificação para síndrome antifosfolípide (APS soropositivo, SP-APS)
• Grupo 2 [SN-APS]: pacientes com SAF soronegativa (SN-APS): com critérios clínicos (trombóticos ou obstétricos) para SAF, persistentemente negativos para aPL e com quadro clínico altamente sugestivo de SAF (eventos recorrentes, eventos trombóticos + obstétricos , manifestações extracritérios, outras doenças autoimunes)
• Grupo 3: pacientes com critérios clínicos (trombóticos ou obstétricos) para SAF, negativos para aPL, mas sem quadro clínico altamente sugestivo de SAF (eventos recorrentes, eventos trombóticos + obstétricos, manifestações extracritérios, outras doenças autoimunes).
• Idade <65 anos (na época do evento).
• Menos de 5 anos desde o primeiro evento até o início do estudo

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

• Grupo 2 e 3: pacientes com causa conhecida de trombose ou manifestações obstétricas
• Pacientes falecidos

TAMANHO DA AMOSTRA E PROCEDIMENTOS DE ESTUDO Um tamanho de amostra mínimo de 35 pacientes para cada grupo está planejado para este estudo

PROCEDIMENTOS DE LABORATÓRIO Amostras de sangue serão coletadas e analisadas em cada centro de recrutamento, como prática de rotina com intervalo de 12 semanas. Os testes laboratoriais para o aPL não critério serão realizados centralmente no Departamento de "Medicina Sperimentale", Policlinico Umberto I em Roma.

DURAÇÃO DO ESTUDO Inscrição: 24 meses a partir do primeiro paciente recrutado Análise e relatório: 12 meses a partir do final da inscrição

ESQUEMA DE ESTUDO O estudo pode ser dividido em três fases: i) coleta de todos os dados clínicos no início do evento trombótico ou obstétrico; ii) a recolha de todos os dados clínicos entre o primeiro evento clínico e o recrutamento do paciente; iii) a detecção de aPL não-critério nas amostras de sangue do paciente. As duas primeiras fases caracterizam a parte retrospectiva do estudo, enquanto a terceira fase caracteriza a parte transversal do estudo.

Na fase 1 serão coletados os seguintes dados associados ao evento clínico: dados demográficos relevantes, o histórico de todos os eventos critérios, o histórico de todos os eventos não critérios, todos os fatores de risco relevantes, o histórico de tratamentos farmacológicos antes ou em andamento no evento clínico e na coleta dos dados laboratoriais disponíveis no momento do diagnóstico. Os dados da Fase 1 serão coletados por todos os centros participantes.

Na fase 2, serão avaliados novos eventos critérios, manifestações não critérios relacionadas aos eventos clínicos e fatores de risco desenvolvidos entre o primeiro evento clínico e a data de recrutamento de um paciente. Os dados da Fase 2 serão coletados por todos os centros participantes.

Na fase 3, amostras de sangue dos pacientes serão testadas no centro coordenador para avaliar a presença de aPL não-critério. Duas amostras de sangue serão coletadas por cada paciente recrutado por um centro; tais amostras devem ser colhidas principalmente daquelas previamente coletadas por um centro no momento do diagnóstico (doravante "biblioteca de soros") e armazenadas no próprio centro; em caso de ausência, amostras de sangue podem ser coletadas de um paciente recrutado no momento da inscrição. Caso apenas uma amostra possa ser recuperada da biblioteca de soro do hospital, a restante será coletada do paciente recrutado. Amostras de sangue colhidas de pacientes falecidos serão excluídas.

ANÁLISE ESTATÍSTICA As características iniciais serão resumidas por estatísticas descritivas. A acurácia do APL não critério (teste índice) na discriminação entre casos e controles (padrão de referência) será estimada como sensibilidade e especificidade.

Uma primeira análise utilizará casos dos critérios APS (grupo 1) e controles (grupo 3) como não-casos; uma segunda análise utilizará SN-APS (grupo 2) como casos e controles (grupo 3) como não-casos.

Os seguintes grupos [APS (grupo 1), SN-APS (grupo 2 subdividido em positivo para aPL não critério e negativo para não critério) e controles (grupo 3)] serão comparados quanto às características clínicas variáveis ​​de tratamento.

Será realizado um modelo de regressão logística, considerando o evento recorrente como desfecho e o status de APS (grupos 1, 2 e 3) como preditor, ajustado para dados demográficos, tipo de evento e tratamento.