Negativt antifosfolipidsyndrom: en multicentrisk studie (SNAPSITA)

BAKGRUND Antifosfolipidsyndrom (APS) är en autoimmun sjukdom som leder till arteriella och/eller venösa trombotiska händelser och graviditetssjuklighet. Seronegativt antifosfolipidsyndrom (SN-APS) uppträder vid kliniska manifestationer som mycket tyder på APS men med negativt test för cirkulerande konventionella antifosfolipidantikroppar (antikardiolipinantikroppar, anti-beta-I-glykoproteinantikroppar, lupus antikoagulant). Nyligen genomförda studier har visat att de flesta SN-APS-patienter uppvisar cirkulerande (icke-kriterier) antikroppar som potentiellt förklarar de kliniska manifestationerna. Hos en mindre andel av SN-APS-patienterna har hittills ingen antikropp påvisats. Tillgänglig kunskap om den kliniska presentationen och sjukdomsförloppet av SN-APS är begränsad, och orsakssambandet mellan icke-kriterier antikroppar och återkommande tromboser förtjänar ytterligare forskning att bekräftas. Hittills har ingen skillnad mellan APS- och SN-APS-grupper framhållits i termer av trombotiska händelser eller graviditetssjuklighet, men detta kan delvis förklaras av små prover som inte är tillräckligt kraftfulla för att upptäcka en skillnad. Dessutom återstår det fortfarande att avgöra om detektionen av antikroppar som "icke-kriterier" utöver konventionell aPL kan hjälpa till att stratifiera patienter enligt deras risk för kliniska manifestationer. En multicenterstudie som involverar italienska centra skulle kunna göra det möjligt att undersöka den diagnostiska noggrannheten av ingen- kriterier aPL och belysa den prognostiska effekten av sådana antikroppar ensamma eller i kombination med kriterierna aPL. Dessutom skulle en multicenterstudie kunna göra det möjligt att studera ett större urval av patienter och bättre kvantifiera dåligt undersökta aspekter i SN-APS

HUVUDMÅL Att bedöma den diagnostiska noggrannheten av icke-kriterier aPL (anti-vimentin/kardiolipin och anti-fosfatidylserin/protrombin) för att identifiera APS hos patienter med trombos/återkommande negativa graviditetsutfall (grupp 1 vs grupp 3, se nedan).

SEKUNDÄRA MÅL

• Att bedöma den diagnostiska noggrannheten av icke-kriterier aPL vid identifiering av SN-APS hos patienter med trombos/återkommande negativa graviditetsutfall (grupp 2 vs grupp 3).
• Att jämföra de kliniska egenskaperna hos APS vs SN-APS hos patienter med och utan icke-kriterier aPL.
• Att uppskatta sambandet mellan olika aPL-status på återfall av trombos/ogynnsamma graviditetsutfall.

UNDERSÖKANDE MÅL Att bedöma prevalensen av: aCL genom TLC-immunfärgande, anti-karbamylerad-β2-GPI och Anti-glukos-modifierad β2 GPI i APS- och SN-APS-grupper (grupp 1 och grupp 2).

SLUTPUNKT

• Primär slutpunkt

  -Diagnostisk noggrannhet (känslighet och specificitet) för icke-kriterier aPL (jämför APS och kontrollgrupper)

• Sekundära slutpunkter

  • Diagnostisk noggrannhet (sensitivitet och specificitet) för icke-kriterier aPL (jämför APS och kontrollgrupper)
  • Frekvens av kliniska egenskaper i de fyra olika aPL-statusgrupperna (APS och SN-APS med och utan icke-kriterier aPL).
  • Frekvens av återkommande tromboser/ogynnsamma graviditetsutfall
• Exploratory endpoints - Prevalens av CL genom TLC-immunfärgande, anti-karbamylerad-β2-GPI och Anti-glukosmodifierad β2 GPI i APS- och SN-APS-grupper (grupp 1 och grupp 2)

INKLUSIONSKRITERIER

• Grupp 1 [APS]: Patienter som uppfyller klassificeringskriterierna för antifosfolipidsyndrom (seropositiv APS, SP-APS)
• Grupp 2 [SN-APS]: patienter med seronegativ APS (SN-APS): med kliniska kriterier (trombotiska eller obstetriska) för APS, ihållande negativa för aPL och med kliniska egenskaper som starkt tyder på APS (återkommande händelser, trombotiska + obstetriska händelser) , manifestationer utanför kriterierna, andra autoimmuna sjukdomar)
• Grupp 3: patienter med kliniska kriterier (trombotiska eller obstetriska) för APS, negativa för aPL, men utan kliniska egenskaper som starkt tyder på APS (återkommande händelser, trombotiska + obstetriska händelser, manifestationer utanför kriterierna, andra autoimmuna sjukdomar).
• Ålder <65 år (vid evenemangstillfället).
• Mindre än 5 år från den första händelsen till studiens början

EXKLUSIONS KRITERIER

• Grupp 2 och 3: patienter med känd orsak till trombos eller obstetriska manifestationer
• Avlidna patienter

PROVSTORLEK OCH STUDIEPROCEDUR En minsta provstorlek på 35 patienter för varje grupp planeras för denna studie

LABORATORIEPROCEDURER Blodprover kommer att samlas in och analyseras i varje rekryteringscenter, som rutinmässig praxis med 12 veckors mellanrum. Laboratorietesterna för icke-kriterierna aPL kommer att utföras centralt vid Institutionen för "Medicina Sperimentale", Policlinico Umberto I i Roma.

STUDIENS LID Rekrytering: 24 månader från den första rekryterade patienten Analys och rapportering: 12 månader från slutet av inskrivningen

STUDIESCHEMA Studien kan delas in i tre faser: i) insamling av alla kliniska data vid början av den trombotiska eller obstetriska händelsen; ii) insamling av alla kliniska data mellan den första kliniska händelsen och patientrekryteringen; iii) detektering av icke-kriterier aPL från patientens blodprov. De två första faserna kännetecknar den retrospektiva delen av studien, medan den tredje fasen kännetecknar studiens tvärsnittsdel.

I fas 1 kommer följande data associerade med den kliniska händelsen att samlas in: relevant demografisk data, historiken för alla kriteriehändelser, historiken för alla icke-kriteriehändelser, alla relevanta riskfaktorer, historiken för farmakologiska behandlingar före eller pågående vid den kliniska händelsen och insamling av laboratoriedata tillgänglig vid diagnosen. Fas 1-data kommer att samlas in av alla deltagande centra.

I fas 2 kommer nya kriteriehändelser, icke-kriteriemanifestationer relaterade till de kliniska händelserna och riskfaktorer som utvecklats mellan den första kliniska händelsen och datumet för rekryteringen av en patient att bedömas. Fas 2-data kommer att samlas in av alla deltagande centra.

I fas 3 kommer patienternas blodprover att testas vid koordineringscentret för att utvärdera förekomsten av icke-kriterier aPL. Två blodprover kommer att samlas in av varje patient som rekryteras av ett centrum; sådana prover bör i första hand hämtas från de som tidigare samlats in av ett center vid tidpunkten för diagnosen (häri "serumbibliotek") och lagras i själva centret; vid frånvaro kan blodprov tas från en rekryterad patient vid inskrivningen. Om endast ett prov kan hämtas från sjukhusets serumbibliotek, kommer det återstående att samlas in från den rekryterade patienten. Blodprover från avlidna patienter kommer att uteslutas.

STATISTISK ANALYS Baslinjeegenskaper kommer att sammanfattas med beskrivande statistik. Noggrannheten hos icke-kriterier aPL (indextest) för att skilja mellan fall och kontroller (referensstandard) kommer att uppskattas som känslighet och specificitet.

En första analys kommer att använda APS-kriteriefall (grupp 1) och kontroller (grupp 3) som icke-fall; en andra analys kommer att använda SN-APS (grupp 2) som fall och kontroller (grupp 3) som icke-fall.

Följande grupper [APS (grupp 1), SN-APS (grupp 2 uppdelad i positiv för icke-kriterier aPL och negativ för icke-kriterier) och kontroller (grupp 3)] kommer att jämföras för behandlingsvariabler för kliniska egenskaper.

En logistisk regressionsmodell, med hänsyn till den återkommande händelsen som utfall och APS-status (grupp 1, 2 och 3) som prediktor, justerad för demografi, händelsetyp och behandling kommer att utföras