Negativt antiphospholipidsyndrom: en multicentrisk undersøgelse (SNAPSITA)

BAGGRUND Antiphospholipidsyndrom (APS) er en autoimmun lidelse, der fører til arterielle og/eller venøse trombotiske hændelser og graviditetsmorbiditet. Seronegativt antiphospholipidsyndrom (SN-APS) forekommer i tilfælde af kliniske manifestationer, der meget tyder på APS, men med negativ test for cirkulerende konventionelle antiphospholipid-antistoffer (anticardiolipin-antistoffer, anti-beta-I-glycoprotein-antistoffer, lupus-antikoagulant). Nylige undersøgelser har vist, at de fleste SN-APS-patienter præsenterer cirkulerende (ikke-kriterier) antistoffer, der potentielt forklarer de kliniske manifestationer. Hos en mindre andel af SN-APS-patienter er der hidtil ikke påvist antistof. Tilgængelig viden om den kliniske præsentation og sygdomsforløb af SN-APS er begrænset, og årsagssammenhængen mellem ikke-kriterie-antistoffer og tilbagevendende trombose fortjener yderligere forskning at blive bekræftet. Til dato er ingen forskel mellem APS- og SN-APS-grupper blevet fremhævet med hensyn til trombotiske hændelser eller graviditetssygelighed, men dette kan delvist forklares af små prøver, der ikke er tilstrækkeligt stærke til at påvise en forskel. Desuden er det stadig at afgøre, om påvisningen af ​​"ikke-kriterie" antistoffer ud over konventionel aPL kan hjælpe med at stratificere patienter i henhold til deres risiko for klinisk manifestation. En multicenterundersøgelse, der involverer italienske centre, kunne gøre det muligt at undersøge den diagnostiske nøjagtighed af ingen- kriterierne aPL og belyse den prognostiske virkning af sådanne antistoffer alene eller i kombination med kriterierne aPL. Derudover kunne en multicenterundersøgelse gøre det muligt at studere et større udvalg af patienter og bedre kvantificere dårligt undersøgte aspekter i SN-APS

HOVEDFORMÅL At vurdere den diagnostiske nøjagtighed af ikke-kriterier aPL (anti-vimentin/cardiolipin og anti-phosphatidylserin/prothrombin) til at identificere APS hos patienter med trombose/tilbagevendende uønskede graviditetsudfald (gruppe 1 vs. gruppe 3, se nedenfor).

SEKUNDÆRE MÅL

• At vurdere den diagnostiske nøjagtighed af ikke-kriterier aPL til at identificere SN-APS hos patienter med trombose/tilbagevendende uønskede graviditetsudfald (gruppe 2 vs. gruppe 3).
• At sammenligne de kliniske karakteristika af APS vs SN-APS hos patienter med og uden ikke-kriterier aPL.
• At estimere sammenhængen mellem forskellige aPL-status ved tilbagevenden af ​​trombose/uønskede graviditetsudfald.

UNDERSØGENDE MÅL At vurdere forekomsten af: aCL ved TLC-immunfarvning, anti-carbamyleret-β2-GPI og Anti-glucose-modificeret β2 GPI i APS- og SN-APS-grupper (gruppe 1 og gruppe 2).

ENDPUNKT

• Primært endepunkt

  -Diagnostisk nøjagtighed (sensitivitet og specificitet) af ikke-kriterier aPL (sammenligning af APS og kontrolgrupper)

• Sekundære endepunkter

  • Diagnostisk nøjagtighed (sensitivitet og specificitet) af ikke-kriterier aPL (sammenligning af APS og kontrolgrupper)
  • Hyppighed af kliniske karakteristika i de fire forskellige aPL-statusgrupper (APS og SN-APS med og uden ikke-kriterier aPL).
  • Hyppighed af tilbagevendende trombose/uønskede graviditetsudfald
• Eksplorative endepunkter - Forekomst af CL ved TLC-immunfarvning, anti-carbamyleret-β2-GPI og Anti-glucose-modificeret β2 GPI i APS- og SN-APS-grupper (gruppe 1 og gruppe 2)

INKLUSIONSKRITERIER

• Gruppe 1 [APS]: Patienter, der opfylder klassificeringskriterierne for antiphospholipidsyndrom (seropositiv APS, SP-APS)
• Gruppe 2 [SN-APS]: patienter med seronegativ APS (SN-APS): med kliniske kriterier (trombotiske eller obstetriske) for APS, vedvarende negative for aPL og med kliniske træk, der i høj grad tyder på APS (tilbagevendende hændelser, trombotiske + obstetriske hændelser). , ekstra-kriterie-manifestationer, andre autoimmune sygdomme)
• Gruppe 3: patienter med kliniske kriterier (trombotiske eller obstetriske) for APS, negative for aPL, men uden kliniske træk, der i høj grad tyder på APS (tilbagevendende hændelser, trombotiske + obstetriske hændelser, ekstrakriterie-manifestationer, andre autoimmune sygdomme).
• Alder <65 år (på arrangementstidspunktet).
• Mindre end 5 år fra den første begivenhed til studiets begyndelse

EXKLUSIONSKRITERIER

• Gruppe 2 og 3: patienter med kendt årsag til trombose eller obstetriske manifestationer
• Afdøde patienter

PRØVESTØRRELSE OG UNDERSØGELSESPROCEDURER En minimumsprøvestørrelse på 35 patienter for hver gruppe er planlagt til denne undersøgelse

LABORATORIEPROCEDURER Blodprøver vil blive indsamlet og analyseret i hvert rekrutteringscenter, som rutinemæssig praksis med 12 ugers mellemrum. Laboratorietestene for ikke-kriterierne aPL vil blive udført centralt på Institut for "Medicina Sperimentale", Policlinico Umberto I i Roma.

STUDIEVARIGHED Tilmelding: 24 måneder fra den første rekrutterede patient Analyse og rapportering: 12 måneder fra slutningen af ​​tilmeldingen

STUDIESKEMA Studiet kan opdeles i tre faser: i) indsamling af alle kliniske data ved begyndelsen af ​​den trombotiske eller obstetriske hændelse; ii) indsamling af alle de kliniske data mellem den første kliniske hændelse og patientrekruttering; iii) påvisning af ikke-kriterier aPL fra patientens blodprøver. De to første faser karakteriserer den retrospektive del af undersøgelsen, mens den tredje fase karakteriserer tværsnitsdelen af ​​undersøgelsen.

I fase 1 vil følgende data i forbindelse med den kliniske hændelse blive indsamlet: relevante demografiske data, historikken for alle kriteriehændelser, historikken for alle ikke-kriteriehændelser, alle relevante risikofaktorer, historikken for farmakologiske behandlinger før eller i gang ved den kliniske begivenhed og indsamling af laboratoriedata, der er tilgængelige ved diagnosen. Fase 1-data vil blive indsamlet af alle deltagende centre.

I fase 2 vil nye kriteriehændelser, ikke-kriteriemanifestationer relateret til de kliniske hændelser og risikofaktorer udviklet mellem den første kliniske hændelse og datoen for rekruttering af en patient blive vurderet. Fase 2-data vil blive indsamlet af alle deltagende centre.

I fase 3 vil patienternes blodprøver blive testet på koordineringscentret for at evaluere tilstedeværelsen af ​​ikke-kriterier aPL. To blodprøver vil blive indsamlet af hver patient rekrutteret af et center; sådanne prøver bør primært hentes fra dem, der tidligere er indsamlet af et center på diagnosetidspunktet (heri "serumbibliotek") og opbevares i selve centret; i tilfælde af deres fravær, kan der tages blodprøver fra en rekrutteret patient ved tilmelding. Hvis der kun kan hentes én prøve fra hospitalets serumbibliotek, vil den resterende prøve blive indsamlet fra den rekrutterede patient. Blodprøver taget fra afdøde patienter vil blive udelukket.

STATISTISK ANALYSE Baseline-karakteristika vil blive opsummeret med beskrivende statistik. Nøjagtigheden af ​​ikke-kriterier aPL (indekstest) ved at skelne mellem tilfælde og kontroller (referencestandard) vil blive estimeret som sensitivitet og specificitet.

En første analyse vil bruge APS-kriterietilfælde (gruppe 1) og kontroller (gruppe 3) som ikke-tilfælde; en anden analyse vil bruge SN-APS (gruppe 2) som cases og kontroller (gruppe 3) som ikke-cases.

Følgende grupper [APS (gruppe 1), SN-APS (gruppe 2 opdelt i positiv for ikke-kriterier aPL og negativ for ikke-kriterier) og kontroller (gruppe 3)] vil blive sammenlignet for behandlingsvariabler for kliniske karakteristika.

En logistisk regressionsmodel, der betragter den tilbagevendende hændelse som udfald og APS-status (gruppe 1, 2 og 3) som prædiktor, justeret for demografi, hændelsestype og behandling vil blive udført