Negativní antifosfolipidový syndrom: multicentrická studie (SNAPSITA)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Antifosfolipidový syndrom (APS) je autoimunitní porucha vedoucí k arteriálním a/nebo žilním trombotickým příhodám a morbiditě těhotenství. Séronegativní antifosfolipidový syndrom (SN-APS) se vyskytuje v případě klinických projevů vysoce sugestivních pro APS, ale s negativním testem na cirkulující konvenční antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, anti-beta-I-glykoproteinové protilátky, lupus antikoagulans). Nedávné studie ukázaly, že většina pacientů se SN-APS má cirkulující (nekriteriální) protilátky, které potenciálně vysvětlují klinické projevy. U menší části pacientů se SN-APS nebyla dosud prokázána žádná protilátka. Dostupné poznatky o klinické prezentaci a průběhu onemocnění SN-APS jsou omezené a kauzální vztah mezi nekriteriálními protilátkami a recidivující trombózou si zaslouží další výzkum, který má být potvrzen. Doposud nebyl zdůrazněn žádný rozdíl mezi skupinami APS a SN-APS, pokud jde o trombotické příhody nebo morbiditu těhotenství, ale to by mohlo být částečně vysvětleno malými vzorky, které nejsou dostatečně schopné detekovat rozdíl. Navíc je stále třeba určit, zda detekce „nekriteriálních“ protilátek navíc ke konvenční aPL může pomoci stratifikovat pacienty podle rizika jejich klinické manifestace. Multicentrická studie zahrnující italská centra by mohla umožnit prozkoumat diagnostickou přesnost ne- kritéria aPL a objasňují prognostický dopad takových protilátek samotných nebo v kombinaci s kritérii aPL. Kromě toho by multicentrická studie mohla umožnit studovat větší vzorek pacientů a lépe kvantifikovat špatně prozkoumané aspekty u SN-APS

HLAVNÍ CÍL Zhodnotit diagnostickou přesnost nekriteriální aPL (anti-vimentin/kardiolipin a anti-fosfatidylserin/protrombin) při identifikaci APS u pacientek s trombózou/rekurentními nepříznivými výsledky těhotenství (skupina 1 vs. skupina 3, viz níže).

SEKUNDÁRNÍ CÍLE

• Posoudit diagnostickou přesnost nekriteriální aPL při identifikaci SN-APS u pacientek s trombózou/rekurentními nepříznivými výsledky těhotenství (skupina 2 vs. skupina 3).
• Porovnat klinické charakteristiky APS vs SN-APS u pacientů s a bez nekriteriální aPL.
• Odhadnout souvislost mezi různými stavy aPL na recidivu trombózy/nežádoucí výsledky těhotenství.

PRŮZKUMNÝ CÍL Vyhodnotit prevalenci: aCL pomocí TLC-imunobarvení, antikarbamylovaného β2-GPI a antiglukózou modifikovaného β2 GPI ve skupinách APS a SN-APS (skupina 1 a skupina 2).

KONCOVÝ BOD

• Primární koncový bod

  -Diagnostická přesnost (citlivost a specificita) nekriteriálního aPL (porovnání APS a kontrolních skupin)

• Sekundární koncové body

  • Diagnostická přesnost (senzitivita a specificita) nekriteriálního aPL (porovnání APS a kontrolních skupin)
  • Frekvence klinických charakteristik ve čtyřech různých skupinách stavu aPL (APS a SN-APS s a bez nekriteriální aPL).
  • Frekvence rekurentní trombózy/nežádoucí výsledky těhotenství
• Průzkumné koncové body – Prevalence CL pomocí imunologického barvení TLC, antikarbamylovaný β2-GPI a antiglukózou modifikovaný β2 GPI ve skupinách APS a SN-APS (skupina 1 a skupina 2)

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

• Skupina 1 [APS]: Pacienti splňující klasifikační kritéria pro antifosfolipidový syndrom (seropozitivní APS, SP-APS)
• Skupina 2 [SN-APS]: pacienti se séronegativním APS (SN-APS): s klinickými kritérii (trombotickými nebo porodnickými) pro APS, trvale negativními na aPL a s klinickými rysy vysoce připomínajícími APS (rekurentní příhody, trombotické + porodnické příhody , mimokriteriální projevy, jiná autoimunitní onemocnění)
• Skupina 3: pacienti s klinickými kritérii (trombotickými nebo porodnickými) pro APS, negativní na aPL, ale bez klinických příznaků vysoce naznačujících APS (rekurentní příhody, trombotické + porodnické příhody, mimokriteriální projevy, jiná autoimunitní onemocnění).
• Věk <65 let (v době konání akce).
• Méně než 5 let od první akce do začátku studia

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

• Skupina 2 a 3: pacientky se známou příčinou trombózy nebo porodnických projevů
• Zesnulí pacienti

VELIKOST VZORKU A POSTUPY STUDIE Pro tuto studii je plánována minimální velikost vzorku 35 pacientů pro každou skupinu

LABORATORNÍ POSTUPY Vzorky krve budou odebírány a analyzovány v každém náborovém centru jako běžná praxe s odstupem 12 týdnů. Laboratorní testy pro nekriteriální aPL budou centrálně prováděny na oddělení "Medicina Sperimentale", Policlinico Umberto I v Římě.

DÉLKA STUDIE Zápis: 24 měsíců od prvního přijatého pacienta Analýza a hlášení: 12 měsíců od konce zápisu

SCHÉMA STUDIE Studii lze rozdělit do tří fází: i) sběr všech klinických dat na počátku trombotické nebo porodnické příhody; ii) sběr všech klinických údajů mezi první klinickou příhodou a náborem pacienta; iii) detekce nekriteriálních aPL ze vzorků krve pacienta. První dvě fáze charakterizují retrospektivní část studie, zatímco třetí fáze charakterizuje průřezovou část studie.

Ve fázi 1 budou shromážděny následující údaje související s klinickou příhodou: relevantní demografická data, historie všech událostí podle kritérií, historie všech událostí, které nejsou kritérii, všechny relevantní rizikové faktory, historie farmakologické léčby před nebo probíhající při klinické události a sběr laboratorních dat dostupných při diagnóze. Data fáze 1 budou shromažďována všemi zúčastněnými centry.

Ve fázi 2 budou hodnoceny nové kriteriální události, nekriteriální projevy související s klinickými příhodami a rizikové faktory vzniklé mezi první klinickou příhodou a datem náboru pacienta. Data 2. fáze budou shromažďována všemi zúčastněnými centry.

Ve fázi 3 budou vzorky krve pacientů testovány v koordinačním centru, aby se vyhodnotila přítomnost nekriteriálního aPL. Každý pacient přijatý centrem odebere dva vzorky krve; takové vzorky by měly být primárně získány z těch, které byly dříve odebrány centrem v době diagnózy (zde „sérová knihovna“) a uloženy v samotném centru; v případě jejich nepřítomnosti lze odebranému pacientovi odebrat vzorky krve při zařazení. V případě, že lze z knihovny nemocničních sér získat pouze jeden vzorek, zbývající vzorek bude odebrán od přijatého pacienta. Vzorky krve odebrané zemřelým pacientům budou vyloučeny.

STATISTICKÁ ANALÝZA Základní charakteristiky budou shrnuty pomocí deskriptivních statistik. Přesnost nekriteriálního aPL (indexový test) při rozlišování mezi případy a kontrolami (referenční standard) bude odhadnuta jako senzitivita a specificita.

První analýza použije případy APS kritérií (skupina 1) a kontroly (skupina 3) jako nepřípady; druhá analýza použije SN-APS (skupina 2) jako případy a kontroly (skupina 3) jako nepřípady.

Následující skupiny [APS (skupina 1), SN-APS (skupina 2 rozdělená na pozitivní pro nekriteriální aPL a negativní pro nekriteriální) a kontroly (skupina 3)] budou porovnány pro léčebné proměnné s klinickými charakteristikami.

Bude proveden logistický regresní model, který bere v úvahu opakující se událost jako výsledek a stav APS (skupiny 1, 2 a 3) jako prediktor, upravený pro demografické údaje, typ události a léčbu.