Negatiivinen antifosfolipidisyndrooma: monikeskustutkimus (SNAPSITA)

TAUSTA Antifosfolipidisyndrooma (APS) on autoimmuunisairaus, joka johtaa valtimo- ja/tai laskimotromboottisiin tapahtumiin ja raskauden sairastumiseen. Seronegatiivinen antifosfolipidioireyhtymä (SN-APS) esiintyy kliinisissä oireissa, jotka viittaavat voimakkaasti APS:ään, mutta negatiivinen testi verenkierrossa oleville tavanomaisille antifosfolipidivasta-aineille (antikardiolipiinivasta-aineet, anti-beeta-I-glykoproteiinivasta-aineet, lupus-antikoagulantti). Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että useimmilla SN-APS-potilailla on kiertäviä (ei-kriteerisiä) vasta-aineita, jotka mahdollisesti selittävät kliiniset oireet. Pienemmältä osalta SN-APS-potilaita ei ole toistaiseksi havaittu vasta-ainetta. Saatavilla oleva tieto SN-APS:n kliinisestä esityksestä ja taudin kulusta on rajallista, ja syy-yhteys ei-kriteeristen vasta-aineiden ja uusiutuvan tromboosin välillä ansaitsee lisätutkimuksen vahvistamista. Tähän mennessä eroja APS- ja SN-APS-ryhmien välillä ei ole korostettu tromboottisten tapahtumien tai raskauden sairastuvuuden suhteen, mutta tämä voidaan osittain selittää pienillä näytteillä, jotka eivät ole riittävän tehokkaita havaitsemaan eroa. Lisäksi on vielä määritettävä, voiko "ei-kriteerien" vasta-aineiden havaitseminen tavanomaisen aPL:n lisäksi auttaa ryhmittelemään potilaat heidän kliinisen ilmenemisriskinsä mukaan. Monikeskustutkimus, johon osallistuu italialaisia ​​keskuksia, voisi antaa mahdollisuuden tutkia ei-kriteerien vasta-aineiden diagnostista tarkkuutta. aPL-kriteerit ja selventävät tällaisten vasta-aineiden prognostista vaikutusta yksinään tai yhdessä kriteerien aPL kanssa. Lisäksi monikeskustutkimus voisi mahdollistaa suuremman potilasotoksen tutkimisen ja SN-APS:n huonosti tutkittujen näkökohtien kvantifioinnin paremmin.

PÄÄTAVOITE Arvioida ei-kriteerien aPL:n (anti-vimentiini/kardiolipiini ja anti-fosfatidyyliseriini/protrombiini) diagnostinen tarkkuus APS:n tunnistamisessa potilailla, joilla on tromboosi/toistuvia haitallisia raskaustuloksia (ryhmä 1 vs. ryhmä 3, katso alla).

TOISIJAISET TAVOITTEET

• Arvioida ei-kriteerien aPL:n diagnostista tarkkuutta SN-APS:n tunnistamisessa potilailla, joilla on tromboosi/toistuvia haitallisia raskaustuloksia (ryhmä 2 vs. ryhmä 3).
• Vertaa APS:n ja SN-APS:n kliinisiä ominaisuuksia potilailla, joilla on kriteeritön aPL ja ei.
• Arvioida erilaisten aPL-tilanteiden välinen yhteys tromboosin uusiutumiseen/haitallisiin raskaustuloksiin.

TUTKIMUSTAVOITE Arvioida: aCL:n esiintyvyys TLC-immunovärjäyksellä, anti-karbamyloitu-β2-GPI ja anti-glukoosimodifioitu β2 GPI APS- ja SN-APS-ryhmissä (ryhmät 1 ja ryhmä 2).

PÄÄTEPISTE

• Ensisijainen päätepiste

  -Ei-kriteerien aPL:n diagnostinen tarkkuus (herkkyys ja spesifisyys) (vertaa APS- ja kontrolliryhmiä)

• Toissijaiset päätepisteet

  • Ei-kriteerien aPL:n diagnostinen tarkkuus (herkkyys ja spesifisyys) (vertaa APS- ja kontrolliryhmiä)
  • Kliinisten ominaisuuksien esiintymistiheys neljässä eri aPL-statusryhmässä (APS ja SN-APS ei-kriteerien aPL:n kanssa ja ilman).
  • Toistuvien tromboosien/haitallisten raskaustulosten esiintymistiheys
• Tutkimuspäätepisteet - CL:n esiintyvyys TLC-immunovärjäyksen, anti-karbamyloidun β2-GPI:n ja anti-glukoosimodifioidun β2 GPI:n vaikutuksesta APS- ja SN-APS-ryhmissä (ryhmä 1 ja ryhmä 2)

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT

• Ryhmä 1 [APS]: Potilaat, jotka täyttävät antifosfolipidioireyhtymän luokituskriteerit (seropositiivinen APS, SP-APS)
• Ryhmä 2 [SN-APS]: potilaat, joilla on seronegatiivinen APS (SN-APS): APS:n kliiniset kriteerit (tromboottinen tai synnytys), jatkuvasti negatiivinen aPL:lle ja kliiniset oireet, jotka viittaavat voimakkaasti APS:ään (toistuvat tapahtumat, tromboottiset + synnytystapahtumat) , kriteerien ulkopuoliset ilmenemismuodot, muut autoimmuunisairaudet)
• Ryhmä 3: potilaat, joilla on kliiniset kriteerit (tromboottinen tai synnytys) APS:lle, negatiivinen aPL:lle, mutta ilman APS:ään viittaavia kliinisiä piirteitä (toistuvat tapahtumat, tromboottiset + synnytystapahtumat, kriteerien ulkopuoliset ilmenemismuodot, muut autoimmuunisairaudet).
• Ikä <65 vuotta (tapahtumahetkellä).
• Alle 5 vuotta ensimmäisestä tapahtumasta tutkimuksen alkuun

POISTAMISKRITEERIT

• Ryhmät 2 ja 3: potilaat, joilla on tunnettu tromboosin tai synnytysoireiden syy
• Kuolleet potilaat

NOTOKOKO JA TUTKIMUSMENETTELYT Tätä tutkimusta varten on suunniteltu otettavaksi vähintään 35 potilasta kuhunkin ryhmään

LABORATORIOMENETELMÄT Verinäytteet otetaan ja analysoidaan kussakin rekrytointikeskuksessa rutiinikäytännön mukaisesti 12 viikon välein. Ei-kriteerien aPL:n laboratoriokokeet suoritetaan keskitetysti Medicina Sperimentalen osastolla, Policlinico Umberto I, Roma.

TUTKIMUKSEN KESTO Ilmoittautuminen: 24 kuukautta ensimmäisestä rekrytoidusta potilaasta. Analyysi ja raportointi: 12 kuukautta ilmoittautumisen päättymisestä

TUTKIMUSOHJELMA Tutkimus voidaan jakaa kolmeen vaiheeseen: i) kaikkien kliinisten tietojen kerääminen tromboottisen tai synnytystapahtuman alkaessa; ii) kaikkien kliinisten tietojen kerääminen ensimmäisen kliinisen tapahtuman ja potilaan värväyksen välillä; iii) ei-kriteerien aPL:n havaitseminen potilaan verinäytteistä. Kaksi ensimmäistä vaihetta kuvaavat tutkimuksen retrospektiivistä osaa, kun taas kolmas vaihe kuvaa tutkimuksen poikkileikkausosaa.

Vaiheessa 1 kerätään seuraavat kliiniseen tapahtumaan liittyvät tiedot: relevantit demografiset tiedot, kaikkien kriteeritapahtumien historia, kaikkien ei-kriteeritapahtumien historia, kaikki merkitykselliset riskitekijät, ennen tai käynnissä olevien lääkehoitojen historia kliinisessä tapahtumassa ja diagnoosin yhteydessä saatavilla olevien laboratoriotietojen kerääminen. Vaiheen 1 tiedot keräävät kaikki osallistuvat keskukset.

Vaiheessa 2 arvioidaan uusia kriteeritapahtumia, kliinisiin tapahtumiin liittyviä ei-kriteeri-ilmiöitä ja riskitekijöitä, jotka ovat kehittyneet ensimmäisen kliinisen tapahtuman ja potilaan rekrytointipäivän välillä. Vaiheen 2 tiedot keräävät kaikki osallistuvat keskukset.

Vaiheessa 3 potilaiden verinäytteet testataan koordinointikeskuksessa ei-kriteerin aPL:n esiintymisen arvioimiseksi. Jokainen keskuksen värvätty potilas ottaa kaksi verinäytettä; tällaiset näytteet olisi ensisijaisesti otettava keskuksen diagnoosin yhteydessä aiemmin keräämistä näytteistä (tässä "seerumikirjasto") ja tallennettava itse keskukseen; heidän poissa ollessaan voidaan ottaa verinäytteitä rekrytoidulta potilaalta ilmoittautumisen yhteydessä. Mikäli sairaalan seerumikirjastosta voidaan hakea vain yksi näyte, jäljelle jäävä kerätään rekrytoidulta potilaalta. Kuolleilta potilailta otettuja verinäytteitä ei oteta huomioon.

TILASTOANALYYSI Perustilan ominaisuudet tiivistetään kuvaavilla tilastoilla. Ei-kriteerien aPL:n (indeksitestin) tarkkuus tapausten ja kontrollien (vertailustandardi) erottelussa arvioidaan herkkyydeksi ja spesifisyydeksi.

Ensimmäisessä analyysissä käytetään APS-kriteeritapauksia (ryhmä 1) ja kontrolleja (ryhmä 3) ei-tapauksina; toisessa analyysissä käytetään SN-APS:ää (ryhmä 2) tapauksina ja kontrolleja (ryhmä 3) ei-tapauksina.

Seuraavia ryhmiä [APS (ryhmä 1), SN-APS (ryhmä 2 jaettu positiivisiin ei-kriteerien aPL:n osalta ja negatiivisiin ei-kriteerien osalta) ja kontrolleja (ryhmä 3)] verrataan kliinisten ominaisuuksien hoitomuuttujien suhteen.

Suoritetaan logistinen regressiomalli, joka ottaa toistuvan tapahtuman tuloksena ja APS-tilan (ryhmät 1, 2 ja 3) ennustajana, joka on mukautettu demografiseen, tapahtumatyyppiin ja hoitoon.