SEED-CRYO：不可切除实体肿瘤中序贯125I粒子植入联合冷冻消融与单模式局部治疗的对比研究

这项开放标签、随机化的II期试验旨在评估，对于不可切除的实体瘤患者，一种序贯局部治疗策略——在方案规定的时间窗口内，先进行经皮影像引导的碘-125（125I）粒子植入，随后进行冷冻消融——与单模态局部治疗（仅125I粒子植入或仅冷冻消融）相比，能否实现更优的肿瘤局部控制，同时保持可接受的安全性，从而为后续III期确证性研究提供方法学支持和效应量估计。

本研究基于两种局部治疗方式的“时空互补性”。冷冻消融可迅速诱导细胞毒性的肿瘤破坏并减轻肿瘤负荷；然而，在周围浸润区、亚毫米级显微残留物以及消融边缘附近的低温梯度区域，可能仍有残留的活细胞存在。125I粒子近距离治疗提供持续的低剂量率照射，可能对边缘残留病灶和显微扩展提供持续抑制。试验假设是，在标准化的影像引导和治疗计划/质量控制下，将冷冻消融的快速减瘤效应与125I粒子的持续抑制效应相结合，将降低局部复发/进展的风险，延长局部疾病控制时间，并提高总体局部疗效，而不会不成比例地增加严重毒性。

完成基线评估的合格参与者将以1:1:1的比例平行随机分配到三个治疗组之一：（1）序贯联合组——在方案定义的间隔内，先进行125I粒子植入，随后进行冷冻消融；（2）仅125I粒子植入组——仅进行标准化的125I粒子植入；或（3）仅冷冻消融组——仅进行标准化的冷冻消融。由于干预措施的性质，治疗分配是开放标签的。为尽量减少评估偏倚，所有基于影像的疗效终点将采用预先设定的盲法评估流程，由不参与治疗实施且对治疗分配设盲的独立评估者进行评估；必要时将进行裁定，以确保终点判定的客观性和一致性。

所有参与者在治疗前将接受基线评估，包括肿瘤负荷评估和靶病灶确认、既往治疗史、体格检查和实验室检查、疼痛和生活质量工具，以及基于影像的分期和靶病灶测量。靶病灶将在基线时预先指定，作为后续局部终点评估的对象。125I粒子植入将在CT或其他经中心认证的影像引导下进行，并标准化记录关键计划和剂量学参数，包括处方剂量、靶区覆盖和危及器官限制。冷冻消融同样将根据统一的技术规范在影像引导下进行，并以标准化方式记录技术成功率和围手术期事件。在序贯联合组中，两种手术之间的间隔将在方案中明确定义，以确保各中心治疗窗口的可比性。

终点侧重于局部控制、疾病进展和安全性。主要终点是预先指定靶病灶的局部控制率（LCR）和无进展生存期（PFS）。关键的次要终点包括局部无进展生存期（LPFS）、总生存期（OS）、早期疼痛反应、技术成功率、靶病灶再干预率以及安全性（特别关注根据CTCAE v5.0分级和归因的≥3级治疗中出现的不良事件）。探索性分析包括剂量学参数与疗效/毒性结果之间的关联、影像/放射组学生物标志物以及外周血生物标志物的动态变化，旨在为方案完善和未来患者分层提供信息。