SEED-CRYO: Implantação Sequencial de Sementes de 125I Seguida de Crioblação vs Terapia Local de Modalidade Única em Tumores Sólidos Irressecáveis

Este ensaio de fase II aberto e randomizado visa avaliar, em doentes com tumores sólidos irressecáveis, se uma estratégia sequencial de tratamento local – implantação percutânea guiada por imagem de sementes de iodo-125 (125I) seguida de crioablação dentro de uma janela temporal especificada no protocolo – pode alcançar um controlo local tumoral superior comparativamente com a terapia local de modalidade única (implantação de sementes de 125I isolada ou crioablação isolada), mantendo uma segurança aceitável, fornecendo assim suporte metodológico e estimativas do tamanho do efeito para estudos confirmatórios subsequentes de fase III.

O estudo baseia-se na "complementaridade espaço-temporal" de duas modalidades locais. A crioablação pode induzir rapidamente a destruição citotóxica do tumor e reduzir a carga tumoral; contudo, células viáveis residuais podem persistir na zona infiltrativa periférica, em remanescentes microscópicos sub-milimétricos e em regiões de gradiente de baixa temperatura próximas da margem de ablação. A braquiterapia com sementes de 125I fornece uma irradiação contínua de baixa taxa de dose e pode proporcionar uma supressão sustentada da doença residual marginal e da extensão microscópica. A hipótese do ensaio é que, sob orientação por imagem padronizada e planeamento/controlo de qualidade do tratamento, a combinação do efeito rápido de redução de volume da crioablação com o efeito inibitório sustentado das sementes de ^125I reduzirá o risco de recidiva/progressão local, prolongará o controlo local da doença e melhorará a eficácia local global, sem um aumento desproporcionado da toxicidade grave.

Os participantes elegíveis que completarem as avaliações basais serão randomizados em paralelo numa proporção de 1:1:1 para um dos três braços de tratamento: (1) braço de combinação sequencial – implantação de sementes de 125I seguida de crioablação dentro de um intervalo definido pelo protocolo; (2) braço de implantação de sementes de 125I isolada – apenas implantação padronizada de sementes de 125I; ou (3) braço de crioablação isolada – apenas crioablação padronizada. Devido à natureza das intervenções, a atribuição do tratamento é aberta. Para minimizar o viés de avaliação, todos os endpoints de eficácia baseados em imagem serão avaliados utilizando um processo de avaliação cega pré-especificado, por avaliadores independentes que não estão envolvidos na administração do tratamento e estão cegos para a atribuição do tratamento; será realizada uma adjudicação quando necessário para garantir uma determinação objetiva e consistente dos endpoints.

Todos os participantes serão submetidos a avaliações basais antes do tratamento, incluindo avaliação da carga tumoral e confirmação das lesões-alvo, historial de tratamentos prévios, exame físico e análises laboratoriais, instrumentos de dor e qualidade de vida, e estadiamento baseado em imagem e medições das lesões-alvo. As lesões-alvo serão pré-especificadas na linha basal como os sujeitos das avaliações subsequentes dos endpoints locais. A implantação das sementes de 125I será realizada sob orientação por TC ou outra imagem qualificada no local, com documentação padronizada dos parâmetros-chave de planeamento e dosimétricos, incluindo dose prescrita, cobertura do alvo e restrições dos órgãos de risco. A crioablação será igualmente realizada sob orientação por imagem de acordo com especificações técnicas uniformes, e o sucesso técnico e os eventos peri-procedimentais serão registados de forma padronizada. No braço de combinação sequencial, o intervalo entre os dois procedimentos será explicitamente definido no protocolo para garantir a comparabilidade da janela de tratamento entre centros.

Os endpoints focam-se no controlo local, na progressão da doença e na segurança. Os endpoints primários são a taxa de controlo local (TCL) das lesões-alvo pré-especificadas e a sobrevivência livre de progressão (SLP). Os endpoints secundários-chave incluem a sobrevivência livre de progressão local (SLPL), a sobrevivência global (SG), a resposta precoce à dor, o sucesso técnico, a taxa de re-intervenção na lesão-alvo e a segurança (com atenção particular aos eventos adversos emergentes do tratamento de grau ≥3, classificados e atribuídos de acordo com o CTCAE v5.0). As análises exploratórias incluem associações entre parâmetros dosimétricos e resultados de eficácia/toxicidade, biomarcadores de imagem/radiómica e a dinâmica de biomarcadores no sangue periférico, para informar o refinamento do protocolo e a futura estratificação de doentes.