SEED-CRYO: Impianto Sequenziale di Seme di 125I Seguito da Criochirurgia vs Terapia Locale a Singola Modalità in Tumori Solidi Non Resecabili

Questo studio randomizzato di fase II in aperto mira a valutare, in pazienti con tumori solidi non resecabili, se una strategia di trattamento locale sequenziale – impianto percutaneo guidato da imaging di semi di iodio-125 (125I) seguito da criobablazione entro una finestra temporale specificata dal protocollo – possa ottenere un controllo locale del tumore superiore rispetto alla terapia locale a singola modalità (impianto di semi 125I da solo o criobablazione da sola), mantenendo al contempo una sicurezza accettabile, fornendo così supporto metodologico e stime dell'effetto per successivi studi confermativi di fase III.

Lo studio si basa sulla "complementarità spazio-temporale" delle due modalità locali. La criobablazione può indurre rapidamente una distruzione citotossica del tumore e ridurre il carico tumorale; tuttavia, cellule vitali residue possono persistere nella zona infiltrativa periferica, residui microscopici submillimetrici e regioni a gradiente di temperatura bassa vicino al margine di ablazione. La brachiterapia con semi 125I eroga un'irradiazione continua a basso dosaggio e può fornire una soppressione sostenuta della malattia residua marginale e dell'estensione microscopica. L'ipotesi dello studio è che, sotto guida e pianificazione/controllo di qualità standardizzati, combinando l'effetto rapido di riduzione della massa della criobablazione con l'effetto inibitorio sostenuto dei semi 125I, si riduca il rischio di recidiva/progressione locale, si prolunghi il controllo locale della malattia e si migliori l'efficacia locale complessiva senza un aumento sproporzionato della tossicità grave.

I partecipanti idonei che completano le valutazioni basali saranno randomizzati in parallelo in un rapporto 1:1:1 a uno dei tre bracci di trattamento: (1) braccio di combinazione sequenziale – impianto di semi 125I seguito da criobablazione entro un intervallo definito dal protocollo; (2) braccio di impianto di semi 125I da solo – solo impianto standardizzato di semi 125I; o (3) braccio di criobablazione da sola – solo criobablazione standardizzata. A causa della natura degli interventi, l'assegnazione del trattamento è in aperto. Per minimizzare il bias di valutazione, tutti gli endpoint di efficacia basati sull'imaging saranno valutati utilizzando un processo di valutazione in cieco prestabilito da valutatori indipendenti non coinvolti nella somministrazione del trattamento e in cieco rispetto all'assegnazione del trattamento; sarà effettuata un'arbitraggio quando necessario per garantire una determinazione dell'endpoint oggettiva e coerente.

Tutti i partecipanti subiranno valutazioni basali prima del trattamento, inclusa la valutazione del carico tumorale e la conferma delle lesioni target, la storia dei trattamenti precedenti, l'esame fisico e gli esami di laboratorio, gli strumenti di dolore e qualità della vita, e la stadiazione basata sull'imaging e le misurazioni delle lesioni target. Le lesioni target saranno prestabilite al basale come soggetti delle successive valutazioni degli endpoint locali. L'impianto di semi 125I sarà eseguito sotto guida TC o altro imaging qualificato dal sito, con documentazione standardizzata dei parametri chiave di pianificazione e dosimetrici, inclusi dose prescritta, copertura del target e vincoli degli organi a rischio. La criobablazione sarà similmente eseguita sotto guida di imaging secondo specifiche tecniche uniformi, e il successo tecnico e gli eventi peri-procedurali saranno registrati in modo standardizzato. Nel braccio di combinazione sequenziale, l'intervallo tra le due procedure sarà esplicitamente definito nel protocollo per garantire la comparabilità della finestra di trattamento tra i centri.

Gli endpoint sono focalizzati sul controllo locale, la progressione della malattia e la sicurezza. Gli endpoint primari sono il tasso di controllo locale (LCR) delle lesioni target prestabilite e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Gli endpoint secondari chiave includono la sopravvivenza libera da progressione locale (LPFS), la sopravvivenza globale (OS), la risposta precoce al dolore, il successo tecnico, il tasso di re-intervento sulla lesione target e la sicurezza (con particolare attenzione agli eventi avversi emergenti dal trattamento di grado ≥3 classificati e attribuiti secondo CTCAE v5.0). Le analisi esplorative includono associazioni tra parametri dosimetrici e risultati di efficacia/tossicità, biomarcatori di imaging/radiomica e la dinamica dei biomarcatori del sangue periferico, per informare il perfezionamento del protocollo e la futura stratificazione dei pazienti.