DOPLŇKOVÁ studie ke stávajícím studiím hypoparatyreózy

V tomto protokolu budeme zkoumat mechanismy, kterými léčba PTH(1-84) zlepšuje kvalitu kostí u pacientů s hypoparatyreózou. Podrobné zobrazovací, buněčné a biochemické studie budou provedeny na subjektech s hypoparatyreózou, kteří se také účastní studií NPS Pharmaceutical Company známých jako REPLACE, RELAY, RACE studies a IND70449's HEXT Study. Rodičovská studie NPS, prováděná pod NPS IND #76,514, je vícemístná, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie PTH(1-84) u hypoparatyreózy. Ve studii REPLACE jsou hypoparatyreoidní subjekty přiřazeny buď k placebu, 50, 75 nebo 100 mcg PTH(1-84) denně, v designu titrace dávky, po dobu 26 týdnů. Ve studii RELAY jsou hypoparathyroidní pacienti randomizováni k 25 mcg nebo 50 mcg PTH1-84 po dobu 8 týdnů. Ve studii RACE využívají hypoparatyreoidní pacienti 25, 50, 75 nebo 100 mcg PTH1-84 po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem účinnosti je 50% snížení suplementace vápníkem a kalcitriolem. Místo Columbia je jedním z výzkumných míst pro protokol NPS. Dopis od NPS doprovázející tento dokument potvrzuje, že Dr. Bilezikian je dílčím řešitelem projektu NPS.

Protokol popsaný v tomto návrhu se liší od studie NPS. Probíhá pod IND #70,449 Dr. Bilezikianovi. Bude pokračovat v řadě dalších studií, které nejsou sponzorovány NPS ani pokryty jejich IND. Pod IND #70,449 přiděleným Dr. Bilezikianovi budeme zkoumat účinky podávání PTH(1-84) u hypoparatyreózy na kvalitu kostí u hypoparatyreózy. Kromě biochemických znaků hypoparatyreózy bylo zjištěno, že mikroarchitektonická struktura kosti a celý systém kostní remodelace jsou u tohoto onemocnění výrazně abnormální. Studie uvedené v tomto doplňkovém protokolu jsou navrženy tak, aby objasnily specifické způsoby, kterými náhrada PTH(1-84) obnovuje normální kostní mikrostrukturu a kostní metabolismus u hypoparatyreózy. Tyto mechanistické studie jsou nad rámec rodičovské studie NPS, která je určena pouze k posouzení bezpečnosti a účinnosti PTH(1-84) u hypoparatyreózy. Tyto speciální studie provádí pouze skupina Dr. Bilezikiana v Kolumbii. Ve shrnutí, které je zde uvedeno, uvádíme tři hlavní studie, které budou provedeny.

PROTOKOL č. 1: VLIV PODÁNÍ PTH(1-84) NA MIKROSTRUKTURU KOSTRUKTURY STANOVENÝ ZOBRAZENÍM KOSTRY S VYSOKÝM ROZLIŠENÍM.[(PERIFERNÍ KVANTITATIVNÍ POČÍTAČOVÁ TOMOGRAFIE (HR-PQCT)).

Protokol. U všech subjektů zapsaných na pracovišti Columbia provedeme HR-pQCT. Základní měření bude provedeno dvakrát při návštěvě 4 protokolu NPS (2 týdny před randomizací) a při návštěvě 16 protokolu NPS (poslední den injekce). Důvodem pro duplicitní měření v každém časovém bodě je minimalizace jakékoli odchylky, čímž se dále zlepšuje přesnost získaných dat.

Předpokládané výsledky. Na základě našich předběžných údajů očekáváme, že abnormality, které jsme pozorovali na počátku u pacientů s hypoparatyreózou, se podáním PTH(1-84) zlepší. Zlepšení mikrostruktury skeletu bude spojeno s větší pevností kosti, jak bylo stanoveno analýzou konečných prvků a individuálním přiřazením síly ke specifické orientaci trabekulárních destiček a tyčí v předloktí a holenní kosti. Kromě toho budou zvláštním středem pozornosti pozoruhodné abnormality v kortikální struktuře, zejména s ohledem na skutečnost, že u onemocnění charakterizovaného nadměrnou sekrecí PTH (primární hyperparatyreóza) je pozorováno kortikální ztenčení. S tímto přídavným protokolem tedy budeme moci otestovat hypotézu, že PTH reguluje prostorovou distribuci mezi kortikální a trabekulární kostí. Tento očekávaný výsledek přidá protokolu velkou hodnotu a poskytne nám poznatky, které by jinak nebylo možné provést.

PROTOKOL č. 2: ÚČINEK PODÁVÁNÍ PTH(1-84) NA OSTEOBLASTOVÉ BUŇKY STANOVENÝ MĚŘENÍM OBĚHOVÝCH OSTEOGENNÍCH PREKURZORŮ

Protokol. U všech subjektů zařazených do protokolu NPS na pracovišti Columbia provedeme měření periferních cirkulujících osteoblastových buněk. Test bude proveden při návštěvě 5 (randomizace) protokolu NPS, poté znovu ve 4., 8., 12. a 24. týdnu po podání PTH(1-84).

Předpokládané výsledky. Na základě našich předběžných pozorování očekáváme, že PTH(1-84) bude stimulovat nábor buněk s osteoblastickým fenotypem v oběhu. Očekáváme, že PTH(1-84) bude také stimulovat zrání buněk, jak je definováno ligandovými markery, které mohou datovat chronologické stáří těchto buněk. Schopnost prokázat specifický osteoblastický účinek na cirkulující buňky bude korelovat se změnami strukturálních parametrů, které mají být u těchto pacientů získány pomocí HR-pQCT.

PROTOKOL č. 3: VLIV PODÁNÍ PTH(1-84) NA SKLEROSTIN, KLÍČOVÝ MEDIÁTOR OSTEOANABOLICKÝCH ÚČINKŮ PTH.

Protokol. Hladiny sklerostinu změříme při návštěvě 5 (randomizace) protokolu NPS, poté znovu po 4, 8, 12 a 24 týdnech po randomizaci. Bude to vůbec poprvé, kdy budou hladiny sklerostinu měřeny u pacientů s hypoparatyreoidálními tělísky nahrazenými PTH(1-84).

Předpokládané výsledky. Očekáváme, že podávání PTH(1-84) u pacientů s hypoparatyreózou bude spojeno s akutním snížením sklerostinu. Díky experimentálnímu uspořádání studie budeme moci dále testovat kinetiku změny, konkrétně zda očekávaný akutní pokles hladin sklerostinu bude v průběhu času trvalý. Výsledky mohou souviset s buněčným působením PTH na nábor a aktivaci osteogenních buněk, které budou provedeny v Protokolu č. 2, stejně jako s osteoanabolickými účinky, které očekáváme prokázat v Protokolu č. 1. .

OBECNÉ FUNKCE STUDIE TÝKAJÍCÍ SE VŠECH PROTOKOLŮ

Zápis a kritéria způsobilosti. Kritéria pro přihlášení se řídí protokolem sponzorovaným NPS IND. Na požádání mohou být poskytnuty jako příloha. Subjekty studie, které jsou zapsány do studie NPS, budou automaticky způsobilé pro protokoly popsané výše a budou tvořit studijní populaci pro tyto další studie. Předpokládáme, že zapíšeme 16 pacientů na každý ze zbývajících tří let grantového období.

Bezpečnostní opatření. Bezpečnostní opatření, která mají být provedena, jsou totožná s protokolem NPS sponzorovaným pod jeho IND #76,514. Na požádání mohou být poskytnuty jako příloha. Byli posláni do kanceláře Dr. Mary Parksové.

Celkové shrnutí a význam. Tyto doplňkové protokoly budou provedeny jedinečně na webu Columbia pod sponzorstvím IND #70449 přiděleného Dr. Bilezikianovi. Jsou příslibem definování, způsobem, který standardní protokol sponzorovaný NPS neumožňuje, mechanismy, kterými je PTH(1-84) terapeutický u subjektů s hypoparatyreózou.

Zdroj financování - FDA OOPD