ADD-ON-Studie zu bestehenden Hypoparathyreoidismus-Studien

In diesem Protokoll werden wir die Mechanismen untersuchen, durch die die Behandlung mit PTH(1-84) die Knochenqualität bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus verbessert. Detaillierte bildgebende, zelluläre und biochemische Studien werden an Probanden mit Hypoparathyreoidismus durchgeführt, die auch an den Studien des NPS Pharmaceutical Company, bekannt als REPLACE-, RELAY- und RACE-Studien, und der HEXT-Studie von IND70449 teilnehmen. Die übergeordnete NPS-Studie, die unter der IND-Nr. 76.514 des NPS durchgeführt wird, ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit mehreren Standorten zu PTH(1-84) bei Hypoparathyreoidismus. In der REPLACE-Studie werden Probanden mit Nebenschilddrüsenunterfunktion über einen Zeitraum von 26 Wochen entweder Placebo, 50, 75 oder 100 µg PTH(1-84) pro Tag in einem Dosistitrationsdesign zugewiesen. In der RELAY-Studie werden Patienten mit Hypoparathyreose randomisiert einer Behandlung mit 25 µg oder 50 µg PTH1-84 über einen Zeitraum von 8 Wochen zugeteilt. In der RACE-Studie nehmen Patienten mit Hypoparathyreose 52 Wochen lang 25, 50, 75 oder 100 µg PTH1-84 ein. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist eine 50-prozentige Reduzierung der Kalzium- und Calcitriol-Supplementierung. Der Standort Columbia ist einer der Untersuchungsstandorte für das NPS-Protokoll. Ein diesem Dokument beigefügter Brief von NPS bestätigt, dass Dr. Bilezikian ein Unterermittler im NPS-Projekt ist.

Das in diesem Vorschlag beschriebene Protokoll unterscheidet sich von der NPS-Studie. Es wird unter der IND-Nr. 70.449 an Dr. Bilezikian durchgeführt. Es wird eine Reihe zusätzlicher Studien durchführen, die nicht vom NPS gesponsert werden oder von deren IND abgedeckt werden. Unter der Dr. Bilezikian zugewiesenen IND-Nr. 70.449 werden wir die Auswirkungen der PTH(1-84)-Verabreichung bei Hypoparathyreoidismus auf die Knochenqualität bei Hypoparathyreoidismus untersuchen. Zusätzlich zu den biochemischen Merkmalen des Hypoparathyreoidismus wurde festgestellt, dass die mikroarchitektonische Struktur des Knochens und das gesamte Knochenumbausystem bei dieser Krankheit deutlich abnormal sind. Die in diesem Zusatzprotokoll beschriebenen Studien sollen die spezifischen Wege aufklären, auf denen der PTH(1-84)-Ersatz die normale Knochenmikrostruktur und den Knochenstoffwechsel bei Hypoparathyreoidismus wiederherstellt. Diese mechanistischen Studien gehen über den Rahmen der übergeordneten NPS-Studie hinaus, die nur die Sicherheit und Wirksamkeit von PTH(1-84) bei Hypoparathyreoidismus bewerten soll. Diese speziellen Studien werden nur von Dr. Bilezikians Gruppe an der Columbia University durchgeführt. In der hier bereitgestellten Zusammenfassung stellen wir die drei wichtigsten Studien vor, die durchgeführt werden.

PROTOKOLL Nr. 1: DIE AUSWIRKUNG DER PTH(1-84)-VERABREICHUNG AUF DIE SKELETTMIKROSTRUKTUR, BESTIMMT DURCH HOCHAUFLÖSENDE BILDGEBUNG DES SKELETTS.[(PERIPHERAL QUANTITATIVE COMPUTERTOMOGRAPHIE (HR-PQCT)).

Protokoll. Für alle am Standort Columbia eingeschriebenen Probanden führen wir eine HR-pQCT durch. Die Basismessung erfolgt zweimal bei Besuch 4 des NPS-Protokolls (2 Wochen vor der Randomisierung) und bei Besuch 16 des NPS-Protokolls (dem letzten Injektionstag). Der Grund für die doppelten Messungen zu jedem Zeitpunkt besteht darin, etwaige Abweichungen zu minimieren und so die Genauigkeit der zu erhaltenden Daten weiter zu verbessern.

Erwartete Ergebnisse. Basierend auf unseren vorläufigen Daten gehen wir davon aus, dass die Anomalien, die wir zu Studienbeginn bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus beobachtet haben, durch die Verabreichung von PTH(1-84) verbessert werden. Die Verbesserung der Skelettmikrostruktur wird mit einer größeren Knochenfestigkeit verbunden sein, wie durch Finite-Elemente-Analyse und durch individuelle Zuordnung der Festigkeit zur spezifischen Ausrichtung der Trabekelplatten und -stäbe im Unterarm und im Schienbein bestimmt. Darüber hinaus wird den bemerkenswerten Anomalien in der kortikalen Struktur besondere Aufmerksamkeit gewidmet, insbesondere im Hinblick auf die Tatsache, dass bei einer Krankheit, die durch übermäßige PTH-Sekretion (primärer Hyperparathyreoidismus) gekennzeichnet ist, eine kortikale Ausdünnung beobachtet wird. Somit können wir mit diesem Zusatzprotokoll die Hypothese testen, dass PTH die räumliche Verteilung zwischen kortikalem und trabekulärem Knochen reguliert. Dieses erwartete Ergebnis wird dem Protokoll einen großen Mehrwert verleihen und uns Erkenntnisse liefern, die sonst nicht möglich wären.

PROTOKOLL Nr. 2: DIE WIRKUNG DER VERABREICHUNG VON PTH(1-84) AUF OSTEOBLASTZELLEN, BESTIMMT DURCH MESSUNG ZIRKULISIERENDER OSTEOGENER VORLÄUFER

Protokoll. Für alle Probanden, die am Standort Columbia in das NPS-Protokoll aufgenommen wurden, werden wir Messungen der peripher zirkulierenden Osteoblastenzellen durchführen. Der Test wird bei Besuch 5 (Randomisierung) des NPS-Protokolls und dann erneut 4, 8, 12 und 24 Wochen nach der Verabreichung von PTH(1-84) durchgeführt.

Erwartete Ergebnisse. Basierend auf unseren vorläufigen Beobachtungen gehen wir davon aus, dass PTH(1-84) die Rekrutierung von Zellen mit osteoblastischem Phänotyp im Kreislauf stimuliert. Wir gehen davon aus, dass PTH(1-84) auch die Reifung von Zellen stimuliert, wie durch Ligandenmarker definiert, die das chronologische Alter dieser Zellen datieren können. Die Fähigkeit, eine spezifische osteoblastische Wirkung auf zirkulierende Zellen nachzuweisen, wird mit Veränderungen der Strukturparameter korreliert, die bei diesen Patienten mithilfe von HR-pQCT ermittelt werden sollen.

PROTOKOLL Nr. 3: DIE WIRKUNG DER VERABREICHUNG VON PTH(1-84) AUF SCLEROSTIN, EINEN WICHTIGEN MEDIATOR DER OSTEOANABOLEN WIRKUNGEN VON PTH.

Protokoll. Wir werden den Sklerostinspiegel bei Besuch 5 (Randomisierung) des NPS-Protokolls messen, dann erneut 4, 8, 12 und 24 Wochen nach der Randomisierung. Dies ist das erste Mal überhaupt, dass der Sklerostinspiegel bei Patienten mit Hypoparathyreose gemessen wird, die durch PTH(1-84) ersetzt werden.

Erwartete Ergebnisse. Wir gehen davon aus, dass die Verabreichung von PTH(1-84) bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus mit einer akuten Senkung des Sklerostinspiegels einhergeht. Dank des experimentellen Designs der Studie werden wir in der Lage sein, die Kinetik der Veränderung weiter zu testen, nämlich ob der erwartete akute Rückgang des Sklerostinspiegels über die Zeit anhalten wird. Die Ergebnisse können mit den zellulären Aktionen von PTH zur Rekrutierung und Aktivierung osteogener Zellen in Zusammenhang gebracht werden, die in Protokoll Nr. 2 durchgeführt werden, sowie mit den osteoanabolen Effekten, die wir in Protokoll Nr. 1 demonstrieren möchten. .

ALLGEMEINE STUDIENFUNKTIONEN IM ZUSAMMENHANG MIT ALLEN PROTOKOLLEN

Anmelde- und Zulassungskriterien. Die Einschreibungskriterien richten sich nach dem vom NPS IND gesponserten Protokoll. Sie können auf Wunsch als Anhang zur Verfügung gestellt werden. Studienteilnehmer, die an der NPS-Studie teilnehmen, haben automatisch Anspruch auf die oben beschriebenen Protokolle und bilden die Studienpopulation für diese zusätzlichen Studien. Wir gehen davon aus, dass wir in den verbleibenden drei Jahren des Förderzeitraums jeweils 16 Patienten aufnehmen werden.

Sicherheitsmaßnahmen. Die durchzuführenden Sicherheitsmaßnahmen sind identisch mit dem NPS-Protokoll, das unter der IND-Nr. 76.514 gefördert wird. Sie können auf Wunsch als Anhang zur Verfügung gestellt werden. Sie wurden an die Praxis von Dr. Mary Parks geschickt.

Gesamtzusammenfassung und Bedeutung. Diese Zusatzprotokolle werden ausschließlich am Standort Columbia unter der Schirmherrschaft von IND #70449 durchgeführt, das Dr. Bilezikian zugewiesen wurde. Sie versprechen, die Mechanismen, durch die PTH(1-84) bei Patienten mit Hypoparathyreoidismus therapeutisch wirkt, auf eine Weise zu definieren, die mit dem von NPS gesponserten Standardprotokoll nicht möglich wäre.

Finanzierungsquelle – FDA OOPD