Estudio COMPLEMENTARIO a estudios de hipoparatiroidismo existentes

En este protocolo, investigaremos los mecanismos por los cuales el tratamiento con PTH(1-84) mejora la calidad ósea en pacientes con hipoparatiroidismo. Se realizarán estudios bioquímicos, celulares y de imágenes detallados en sujetos con hipoparatiroidismo que también participan en los estudios de NPS Pharmaceutical Company conocidos como estudios REPLACE, RELAY, RACE y el estudio HEXT de IND70449. El ensayo original de NPS, que se lleva a cabo bajo el NPS IND #76,514, es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de PTH(1-84) en el hipoparatiroidismo. En el estudio REPLACE, los sujetos hipoparatiroideos se asignan a placebo, 50, 75 o 100 mcg de PTH(1-84) al día, en un diseño de titulación de dosis, durante un período de 26 semanas. En el estudio RELAY, los pacientes hipoparatiroideos se aleatorizan para recibir 25 mcg o 50 mcg de PTH1-84 durante 8 semanas. En el estudio RACE, los pacientes hipoparatiroideos utilizan 25, 50, 75 o 100 mcg de PTH1-84 durante 52 semanas. El criterio principal de valoración de la eficacia es una reducción del 50% en la suplementación con calcio y calcitriol. El sitio de Columbia es uno de los sitios de investigación del protocolo NPS. Una carta del NPS que acompaña a este documento certifica que el Dr. Bilezikian es subinvestigador en el proyecto del NPS.

El protocolo descrito en esta propuesta es diferente del estudio NPS. Se lleva a cabo bajo IND #70,449 para el Dr. Bilezikian. Continuará con una serie de estudios adicionales que no están patrocinados por NPS ni cubiertos por su IND. Bajo IND #70,449 asignado al Dr. Bilezikian, investigaremos los efectos de la administración de PTH(1-84) en hipoparatiroidismo sobre la calidad ósea en hipoparatiroidismo. Además de las características bioquímicas del hipoparatiroidismo, se ha encontrado que la estructura microarquitectónica del hueso y todo el sistema de remodelación ósea son marcadamente anormales en esta enfermedad. Los estudios descritos en este protocolo adicional están diseñados para dilucidar las formas específicas en que el reemplazo de PTH (1-84) restaura la microestructura ósea normal y el metabolismo óseo en el hipoparatiroidismo. Estos estudios mecánicos están más allá del alcance del estudio principal NPS, que está diseñado para evaluar solo la seguridad y la eficacia de la PTH(1-84) en el hipoparatiroidismo. Estos estudios especiales están siendo realizados únicamente por el grupo del Dr. Bilezikian en Columbia. En el resumen que se proporciona aquí, presentamos los tres principales estudios que se llevarán a cabo.

PROTOCOLO N.° 1: EL EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN DE PTH(1-84) EN LA MICROESTRUCTURA ESQUELÉTICA SEGÚN LO DETERMINADO POR IMÁGENES DE ALTA RESOLUCIÓN DEL ESQUELETO.[(PERIFÉRICO) TOMOGRAFÍA COMPUTARIZADA CUANTITATIVA (HR-PQCT)).

Protocolo. Para todos los sujetos inscritos en el sitio de Columbia, realizaremos HR-pQCT. La medición inicial se obtendrá dos veces en la Visita 4 del protocolo NPS (2 semanas antes de la aleatorización) y en la Visita 16 del protocolo NPS (el último día de la inyección). El motivo de las mediciones duplicadas en cada punto de tiempo es minimizar cualquier variación, mejorando así aún más la precisión de los datos que se obtendrán.

Resultados Anticipados. Según nuestros datos preliminares, esperamos que las anomalías que hemos observado al inicio del estudio en sujetos con hipoparatiroidismo mejoren con la administración de PTH(1-84). La mejora en la microestructura esquelética se asociará con una mayor resistencia ósea determinada por el análisis de elementos finitos y por la asignación individual de resistencia a la orientación específica de las placas y varillas trabeculares en el antebrazo y la tibia. Además, las anomalías notables en la estructura cortical serán un foco específico de atención, particularmente en vista del hecho de que en una enfermedad caracterizada por una secreción excesiva de PTH (hiperparatiroidismo primario), se observa adelgazamiento cortical. Por lo tanto, con este protocolo adicional, podremos probar la hipótesis de que la PTH regula la distribución espacial entre el hueso cortical y trabecular. Este resultado anticipado agregará un gran valor al protocolo y nos brindará información que de otro modo no sería posible obtener.

PROTOCOLO #2: EL EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN DE PTH(1-84) EN LAS CÉLULAS DE OSTEOBLASTO SEGÚN LA MEDICIÓN DE LOS PRECURSORES OSTEOGÉNICOS CIRCULANTES

Protocolo. Para todos los sujetos inscritos en el protocolo NPS en el sitio de Columbia, realizaremos mediciones de células osteoblásticas circulantes periféricas. El ensayo se realizará en la Visita 5 (aleatorización) del Protocolo NPS, luego nuevamente a las 4, 8, 12 y 24 semanas después de la administración de PTH(1-84).

Resultados Anticipados. Basándonos en nuestras observaciones preliminares, esperamos que la PTH(1-84) estimule el reclutamiento, en la circulación, de células con un fenotipo osteoblástico. Esperamos que la PTH (1-84) también estimule la maduración de las células según lo definido por los marcadores de ligando que pueden fechar la edad cronológica de estas células. La capacidad de demostrar un efecto osteoblástico específico en las células circulantes se correlacionará con los cambios en los parámetros estructurales que se obtendrán en estos pacientes mediante HR-pQCT.

PROTOCOLO #3: EL EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN DE PTH(1-84) SOBRE LA ESCLEROSTINA, UN MEDIADOR CLAVE DE LAS ACCIONES OSTEOANABÓLICAS DE LA PTH.

Protocolo. Mediremos los niveles de esclerostina en la Visita 5 (aleatorización) del Protocolo NPS, luego nuevamente a las 4, 8, 12 y 24 semanas posteriores a la aleatorización. Esta será la primera vez que se medirán los niveles de esclerostina en sujetos hipoparatiroideos que se reemplazan con PTH(1-84).

Resultados Anticipados. Esperamos que la administración de PTH(1-84) en sujetos con hipoparatiroidismo se asocie con reducciones agudas de la esclerostina. En virtud del diseño experimental del estudio, podremos probar aún más la cinética del cambio, es decir, si la caída aguda anticipada en los niveles de esclerostina se mantendrá con el tiempo. Los resultados pueden relacionarse con las acciones celulares de la PTH para reclutar y activar las células osteogénicas que se llevarán a cabo en el Protocolo n.° 2, así como con los efectos osteoanabólicos que esperamos demostrar en el Protocolo n.° 1. .

CARACTERÍSTICAS GENERALES DEL ESTUDIO RELACIONADAS CON TODOS LOS PROTOCOLOS

Criterios de inscripción y elegibilidad. Los criterios de inscripción siguen el protocolo patrocinado por NPS IND. Se pueden proporcionar como un Apéndice si se solicita. Los sujetos del estudio que estén inscritos en el estudio NPS serán elegibles automáticamente para los protocolos descritos anteriormente y constituirán la población de estudio para estos estudios adicionales. Esperamos inscribir a 16 pacientes para cada uno de los tres años restantes del período de subvención.

Medidas de seguridad. Las medidas de seguridad que se llevarán a cabo son idénticas al protocolo NPS patrocinado bajo su IND #76,514. Se pueden proporcionar como un Apéndice si se solicita. Han sido enviados a la oficina de la Dra. Mary Parks.

Resumen general y significado. Estos protocolos complementarios se realizarán únicamente en el sitio de Columbia bajo el patrocinio de IND #70449 asignado al Dr. Bilezikian. Tienen la promesa de definir, de maneras que no son posibles por el protocolo estándar patrocinado por NPS, los mecanismos por los cuales la PTH(1-84) es terapéutica en sujetos con hipoparatiroidismo.

Fuente de financiación - FDA OOPD