Cisplatina a everolimus u pacientů s metastatickým nebo neresekabilním NEC extrapulmonálního původu

Kritéria pro zařazení:

1. Patologicky potvrzený neresekabilní lokálně pokročilý a/nebo metastatický NEC extrapulmonárního původu (klasifikace WHO 2010; Ki67 >20 %), kde nejsou dostupné žádné léčebné (chemoradiační) možnosti léčby (včetně karcinomu z merkelových buněk).
2. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 na CT nebo MRI
3. Stav výkonu ECOG 0-2 (viz příloha 2)
4. Adekvátní funkce kostní dřeně, jak ukazuje: ANC≥1,5 x 109/l, krevní destičky ≥100 x 109/l, Hb >6 mmol/l

5. Přiměřená funkce jater, jak ukazuje:

   • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 ULN
   • ALT a AST ≤2,5x ULN (≤5x ULN u pacientů s jaterními metastázami)
6. Přiměřená funkce ledvin: vypočtená clearance kreatininu > 60 ml/min. (Cockcroft-Gaultův vzorec)
7. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
8. Věk muže nebo ženy ≥ 18 let.
9. Podepsaný informovaný souhlas.
10. Schopný polykat a uchovávat perorální léky.

11. Lokálně pokročilé nebo metastatické léze, z nichž lze bezpečně získat histologickou biopsii:

    • Pacienti s bezpečně dostupnými lokálně pokročilými nebo metastatickými lézemi včetně kostních lézí.
    • Pacienti, u kterých nejsou známy krvácivé poruchy (jako je hemofilie) nebo krvácivé komplikace z biopsií, stomatologických výkonů nebo chirurgických zákroků.
    • Pacienti, kteří v době biopsie neužívají žádné antikoagulační léky: všechny deriváty kyseliny acetylsalicylové, NSAID, kumariny, inhibitory funkce krevních destiček, hepariny (včetně LMWH) a perorální inhibitory faktoru Xa nejsou povoleny, pokud nelze léčbu bezpečně zastavit nebo čelit.

    • Adekvátní stav koagulace měřený:

      • PT < 1,5 x ULN nebo PT-INR < 1,5
      • APTT < 1,5 x ULN
      • V den biopsie u pacientů užívajících kumariny: PT-INR < 1,5
12. Pacienti, u kterých nejsou známy kontraindikace lidokainu (nebo jeho derivátů)

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí chemoterapie pro metastatický nebo neresekabilní NEC extrapulmonálního původu. (předchozí perioperační chemoterapie nebo chemoradiace pro kurativní záměr je povolena, pokud mezi dokončením této terapie a zařazením do studie uplynulo alespoň 6 měsíců).
2. Předchozí léčba inhibitory mTOR (např. sirolimus, temsirolimus, deforolimus, everolimus)
3. Jiné malignity za posledních 5 let, kromě karcinomu in situ děložního čípku nebo bazaliomu.
4. Známá intolerance nebo přecitlivělost na everolimus nebo jiná analoga rapamycinu (např. sirolimus, temsirolimus) nebo cisplatina
5. Známé poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního everolimu
6. Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný HbA1c > 8 % navzdory adekvátní léčbě. Mohou být zahrnuti pacienti se známou anamnézou poruchy glykémie nalačno nebo diabetes mellitus (DM), avšak glykémie a antidiabetická léčba musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny
7. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou: a. nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před randomizací, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie a špatně kontrolovaná hypertenze (systolický TK >180 mmHg nebo diastolický TK >100 mmHg);. b. aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce, c. onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a chronická hepatitida v anamnéze d. známá vážně poškozená funkce plic (spirometrie a DLCO 50 % nebo méně normální hodnoty a saturace O2 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti), např. aktivní, krvácející diatéza;
8. Chronická léčba kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy
9. Známá anamnéza séropozitivity HIV
10. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy
11. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby.
12. Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku při užívání studijního léku a po dobu 6 měsíců po ukončení studijního léku.
13. Pacienti s klidovou dušností v důsledku komplikací pokročilé malignity nebo jiného onemocnění, nebo kteří vyžadují podpůrnou oxygenoterapii.
14. Anamnéza nebo klinický důkaz mozkových metastáz.
15. Jakákoli zkoumaná medikamentózní léčba do 4 týdnů od zahájení studijní léčby.
16. Radioterapie do 4 týdnů od zahájení studijní léčby (dvoutýdenní interval je povolen, pokud je paliativní radioterapie podávána do místa kostního metastáze periferně a pacient se zotavil z jakékoli akutní toxicity).