Cisplatino y everolimus en pacientes con ECN metastásica o irresecable de origen extrapulmonar

Criterios de inclusión:

1. ECN no resecable localmente avanzada y/o metastásica confirmada patológicamente de origen extrapulmonar (clasificación de la OMS de 2010; Ki67 >20 %) en la que no hay opciones de tratamiento curativo (quimiorradiación) disponibles (incluido el carcinoma de células de Merkel).
2. Enfermedad medible según RECIST 1.1, en tomografía computarizada o resonancia magnética
3. Estado funcional ECOG 0-2 (ver Apéndice 2)
4. Función adecuada de la médula ósea como se muestra por: ANC≥1.5 x 109/L, Plaquetas ≥100 x 109/L, Hb >6 mmol/L

5. Función hepática adecuada como se muestra por:

   • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​LSN
   • ALT y AST ≤2,5x ULN (≤5x ULN en pacientes con metástasis hepáticas)
6. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado > 60ml/min. (fórmula de Cockcroft-Gault)
7. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
8. Edad masculina o femenina ≥ 18 años.
9. Consentimiento informado firmado.
10. Capaz de tragar y retener la medicación oral.

11. Lesiones localmente avanzadas o metastásicas de las que se puede obtener una biopsia histológica de forma segura:

    • Pacientes con lesiones localmente avanzadas o metastásicas accesibles de forma segura, incluidas lesiones óseas.
    • Pacientes con trastornos hemorrágicos desconocidos (como la hemofilia) o complicaciones hemorrágicas de biopsias, procedimientos dentales o cirugías.
    • Pacientes que no utilicen ningún medicamento anticoagulante en el momento de la biopsia: todos los derivados de la aspirina, los AINE, las cumarinas, los inhibidores de la función plaquetaria, las heparinas (incluidas las HBPM) y los inhibidores orales del factor Xa no están permitidos, a menos que la medicación pueda suspenderse o contrarrestarse de forma segura.

    • Estado de coagulación adecuado medido por:

      • PT < 1,5 x LSN o PT-INR < 1,5
      • TTPA < 1,5 x LSN
      • El día de la biopsia en pacientes que utilizan cumarinas: PT-INR < 1,5
12. Pacientes con contraindicaciones desconocidas para la lidocaína (o sus derivados)

Criterio de exclusión:

1. Quimioterapia previa para ECN metastásica o no resecable de origen extrapulmonar. (Se permite la quimioterapia perioperatoria previa o la quimiorradiación con intención curativa si han transcurrido al menos 6 meses entre la finalización de esta terapia y la inscripción en el estudio).
2. Terapia previa con inhibidores de mTOR (p. sirolimus, temsirolimus, deforolimus, everolimus)
3. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma de células basales.
4. Intolerancia conocida o hipersensibilidad al everolimus u otros análogos de la rapamicina (p. sirolimus, temsirolimus) o cisplatino
5. Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de everolimus oral
6. Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c >8% a pesar de una terapia adecuada. Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus (DM); sin embargo, la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético deben controlarse de cerca durante todo el ensayo y ajustarse según sea necesario.
7. Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada, como: a. angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio ≤6 meses antes de la aleatorización, arritmia cardíaca grave no controlada e hipertensión mal controlada (PA sistólica >180 mmHg o PA diastólica >100 mmHg); b. infección grave activa o no controlada, c. enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y antecedentes conocidos de hepatitis crónica d. función pulmonar gravemente afectada conocida (espirometría y DLCO 50 % o menos de lo normal y saturación de O2 88 % o menos en reposo con aire ambiente), e. diátesis hemorrágica activa;
8. Tratamiento crónico con corticoides u otros agentes inmunosupresores
9. Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH
10. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)
11. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante 6 meses después de suspender el tratamiento del estudio.
12. Hombres sexualmente activos, a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento del estudio y durante 6 meses después de suspender el medicamento del estudio.
13. Pacientes con disnea en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada u otra enfermedad, o que requieren oxigenoterapia de apoyo.
14. Antecedentes o evidencia clínica de metástasis cerebrales.
15. Cualquier tratamiento farmacológico en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
16. Radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio (se permite un intervalo de 2 semanas si se administra radioterapia paliativa en el sitio metastásico óseo periférico y el paciente se recupera de cualquier toxicidad aguda).