Cisplatinum und Everolimus bei Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem NEC extrapulmonalen Ursprungs

Einschlusskriterien:

1. Pathologisch bestätigte, inoperable, lokal fortgeschrittene und/oder metastasierte NEC extrapulmonalen Ursprungs (WHO 2010-Klassifikation; Ki67 >20 %), wenn keine kurativen (Radiochemotherapie) Behandlungsoptionen verfügbar sind (einschließlich Merkelzellkarzinom).
2. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1, auf CT-Scan oder MRT
3. ECOG-Leistungsstatus 0-2 (siehe Anhang 2)
4. Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch: ANC≥1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥100 x 109/l, Hb >6 mmol/l

5. Angemessene Leberfunktion wie gezeigt durch:

   • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 ULN
   • ALT und AST ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
6. Angemessene Nierenfunktion: Berechnete Kreatinin-Clearance > 60 ml/min. (Cockcroft-Gault-Formel)
7. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
8. Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 Jahre.
9. Unterschriebene Einverständniserklärung.
10. Kann orale Medikamente schlucken und behalten.

11. Lokal fortgeschrittene oder metastatische Läsion(en), von denen eine histologische Biopsie sicher durchgeführt werden kann:

    • Patienten mit sicher zugänglichen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Läsionen, einschließlich Knochenläsionen.
    • Patienten mit unbekannten Blutungsstörungen (wie Hämophilie) oder Blutungskomplikationen bei Biopsien, zahnärztlichen Eingriffen oder Operationen.
    • Patienten, die zum Zeitpunkt der Biopsie keine gerinnungshemmenden Medikamente einnehmen: Alle Aspirinderivate, NSAIDs, Cumarine, Thrombozytenfunktionshemmer, Heparine (einschließlich LMWHs) und orale Faktor-Xa-Hemmer sind nicht erlaubt, es sei denn, die Medikation kann entweder sicher gestoppt oder bekämpft werden.

    • Angemessener Gerinnungsstatus, gemessen an:

      • PT < 1,5 x ULN oder PT-INR < 1,5
      • APTT < 1,5 x ULN
      • Am Tag der Biopsie bei Patienten, die Cumarine verwenden: PT-INR < 1,5
12. Patienten mit unbekannten Kontraindikationen für Lidocain (oder seine Derivate)

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Chemotherapie bei metastasiertem oder inoperablem NEC extrapulmonalen Ursprungs. (eine vorherige perioperative Chemotherapie oder Radiochemotherapie aus kurativer Absicht ist zulässig, wenn zwischen Abschluss dieser Therapie und Aufnahme in die Studie mindestens 6 Monate vergangen sind).
2. Vortherapie mit mTOR-Inhibitoren (z. Sirolimus, Temsirolimus, Deforolimus, Everolimus)
3. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, außer Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Basalzellkarzinom.
4. Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycin-Analoga (z. Sirolimus, Temsirolimus) oder Cisplatin
5. Bekannte Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Everolimus signifikant verändern kann
6. Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert als HbA1c > 8 % trotz adäquater Therapie. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder Diabetes mellitus (DM) können eingeschlossen werden, jedoch müssen der Blutzucker und die antidiabetische Behandlung während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden
7. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie: a. instabile Angina pectoris, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor der Randomisierung, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen und schlecht eingestellte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 180 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg); B. aktive oder unkontrollierte schwere Infektion, c. Lebererkrankung wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und bekannte chronische Hepatitis in der Vorgeschichte d. bekanntermaßen stark eingeschränkter Lungenfunktion (Spirometrie und DLCO 50 % oder weniger des Normalwerts und O2-Sättigung 88 % oder weniger in Ruhe an Raumluft), e. aktive, blutende Diathese;
8. Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva
9. Bekannte Vorgeschichte von HIV-Seropositivität
10. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen
11. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an.
12. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Studienmedikaments und für 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom.
13. Patienten mit Dyspnoe im Ruhezustand aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität oder einer anderen Erkrankung oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigen.
14. Anamnese oder klinischer Nachweis von Hirnmetastasen.
15. Jede medikamentöse Prüfbehandlung innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
16. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung (2-wöchiges Intervall zulässig, wenn palliative Strahlentherapie an der peripheren Knochenmetastasenstelle verabreicht wird und sich der Patient von einer akuten Toxizität erholt).