Cisplatino ed Everolimus in pazienti con NEC metastatico o non resecabile di origine extrapolmonare

Criterio di inclusione:

1. NEC localmente avanzato e/o metastatico non resecabile patologicamente confermato di origine extrapolmonare (classificazione OMS 2010; Ki67 >20%) in cui non sono disponibili opzioni di trattamento curativo (chemioradioterapia) (incluso il carcinoma a cellule di Merkel).
2. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1, su TAC o RM
3. ECOG Performance status 0-2 (vedi Appendice 2)
4. Adeguata funzionalità del midollo osseo come mostrato da: ANC≥1,5 x 109/L, piastrine ≥100 x 109/L, Hb >6 mmol/L

5. Adeguata funzionalità epatica come mostrato da:

   • Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​ULN
   • ALT e AST ≤2,5x ULN (≤5x ULN in pazienti con metastasi epatiche)
6. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina calcolata > 60 ml/min. (Formula di Cockcroft-Gault)
7. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
8. Età maschio o femmina ≥ 18 anni.
9. Consenso informato firmato.
10. In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

11. Lesioni localmente avanzate o metastatiche di cui è possibile ottenere con sicurezza una biopsia istologica:

    • Pazienti con lesioni localmente avanzate o metastatiche accessibili in modo sicuro, incluse lesioni ossee.
    • Pazienti non noti con disturbi emorragici (come l'emofilia) o complicanze emorragiche da biopsie, procedure odontoiatriche o interventi chirurgici.
    • Pazienti che non usano alcun farmaco anticoagulante al momento della biopsia: tutti i derivati ​​dell'aspirina, FANS, cumarine, inibitori della funzione piastrinica, eparine (comprese le LMWH) e inibitori orali del fattore Xa non sono consentiti, a meno che il farmaco non possa essere interrotto o neutralizzato in modo sicuro.

    • Adeguato stato di coagulazione misurato da:

      • PT < 1,5 x ULN o PT-INR < 1,5
      • APTT < 1,5 x ULN
      • Il giorno della biopsia nei pazienti che usano cumarine: PT-INR < 1,5
12. Pazienti non noti con controindicazioni per lidocaina (o suoi derivati)

Criteri di esclusione:

1. Precedente chemioterapia per NEC metastatico o non resecabile di origine extrapolmonare. (è consentita una precedente chemioterapia perioperatoria o chemioradioterapia a scopo curativo se sono trascorsi almeno 6 mesi tra il completamento di questa terapia e l'arruolamento nello studio).
2. Terapia precedente con inibitori di mTOR (ad es. sirolimus, temsirolimus, deforolimus, everolimus)
3. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice o del carcinoma basocellulare.
4. Intolleranza o ipersensibilità nota all'everolimus o ad altri analoghi della rapamicina (ad es. sirolimus, temsirolimus) o cisplatino
5. Compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di everolimus orale
6. Diabete mellito non controllato come definito da HbA1c >8% nonostante una terapia adeguata. Possono essere inclusi pazienti con una storia nota di ridotta glicemia a digiuno o diabete mellito (DM), tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario
7. Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o non controllate come: a. angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio ≤6 mesi prima della randomizzazione, grave aritmia cardiaca non controllata e ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica >180 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg);. b. infezione grave attiva o incontrollata, c. malattia epatica come cirrosi, malattia epatica scompensata e storia nota di epatite cronica d. funzione polmonare gravemente compromessa (spirometria e DLCO pari o inferiore al 50% del normale e saturazione di O2 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente), e. diatesi attiva, sanguinante;
8. Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori
9. Storia nota di sieropositività da HIV
10. Donne incinte o che allattano (in allattamento).
11. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.
12. - Maschi sessualmente attivi, a meno che non utilizzino un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco in studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio.
13. Pazienti con dispnea a riposo dovuta a complicanze di tumori maligni avanzati o altre malattie, o che necessitano di ossigenoterapia di supporto.
14. Storia o evidenza clinica di metastasi cerebrali.
15. Qualsiasi trattamento farmacologico sperimentale entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
16. Radioterapia entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio (intervallo di 2 settimane consentito se la radioterapia palliativa somministrata al sito metastatico osseo periferico e il paziente si è ripreso da qualsiasi tossicità acuta).