Pilotní studie proveditelnosti krmení předčasně narozených dětí čerstvým versus zmrazeným vlastním mateřským mlékem matky na JIP

Dosavadní stav techniky Nekrotizující enterokolitida (NEC) je závažné zánětlivé onemocnění střeva, které primárně postihuje velmi nízkou porodní hmotnost (<1 500 g)/velmi předčasně narozené děti (≤32 týdnů gestace); je také hlavní příčinou úmrtí na neonatální jednotce intenzivní péče (NICU). Incidence NEC (≥2. stádium) u velmi předčasně narozených dětí v celé Kanadě je 5 % a zvyšuje se se snižujícím se gestačním věkem při narození, s incidencí 13 % u kojenců narozených v <25. týdnu gestace a 10 % u kojenců narozených v < 29 týdnů těhotenství. Celková úmrtnost na toto onemocnění se uvádí v rozmezí od 15 do 30 %, přičemž závažnější případy NEC mají vyšší úmrtnost. U kojenců, kteří přežijí, existuje významné riziko dlouhodobých komplikací a morbidity včetně neurologických vývojových problémů.

V současné době není známa žádná účinná léčba NEC. Kojenci jsou zpočátku léčeni lékařsky prostřednictvím klidu střev (ukončení perorálního krmení), dekomprese břicha, podávání širokospektrých antibiotik a poskytování podpůrné péče včetně rodičovské výživy, podpory ventilátoru a krevních transfuzí podle potřeby. Pokud dojde k perforaci střeva, je nutný chirurgický zákrok k odstranění poškozené tkáně a nahromadění plynu prostřednictvím laparotomie a/nebo primární peritoneální drenáže.

Snad nejlepší formou léčby NEC je prevence. Mateřské mateřské mléko je nejlepší pro prevenci NEC. Mateřské mléko obsahuje jak nutriční složky (bílkoviny, aminokyseliny, tuky, sacharidy, vitamíny a minerály), tak bioaktivní složky (makrofágy, T buňky, cytokiny, hormony a růstové faktory), které mají antimikrobiální a protizánětlivé vlastnosti. Nedávno Hassiotou4 ukázal, že mateřské mléko je také bohatým zdrojem pleuripotentních kmenových buněk, které se po požití dítětem dostávají do krevního oběhu a jsou začleněny do hlavních orgánových systémů kojence. Přestože jejich funkce není známa, je možné, že prospívají kojenci prostřednictvím růstu nebo regenerace. Důkazy silně naznačují, že čerstvé mateřské mléko může mít ochranný účinek jak proti infekci, tak proti NEC. Pokud není k dispozici vlastní mateřské mléko matky, možností je mateřské mléko nebo umělá výživa. Bylo hlášeno, že použití umělé výživy u dětí s nízkou porodní hmotností/předčasně narozených dětí zvyšuje riziko rozvoje NEC ve srovnání s dárcovským mateřským mlékem.

Současné postupy související s manipulací a používáním mateřského mléka však vyvolávají otázky, zda máme z jeho používání maximální prospěch. V současné době je na standardní neonatální jednotce intenzivní péče (NICU) mateřské mléko odstříkané matkami předčasně narozených dětí zmrazeno a skladováno v mléčné bance. Když kojenec vyžaduje orální krmení, objedná se mléčná banka, nejstarší várka mléka se rozmrazí, podle potřeby se přidá fortifikátor a mléko se poté odešle na NICU k použití. Zmrazování mateřského mléka, buď na -20 °C nebo -80 °C, spolu s postupem času snižuje obsah energie a snižuje hladiny několika nejužitečnějších složek v mléce, včetně tuku, sacharidů, sekrece imunoglobulin A, laktoperoxidáza, lysozym, antibakteriální faktory a antioxidanty. Kromě úbytku těchto složek mají případné kmenové buňky v mléce poločas rozpadu 4 hodiny, takže rozmrazené mléko žádné kmenové buňky neobsahuje.

Současný postup krmení mateřským mlékem na JIP existuje jako prostředek k zajištění toho, aby kojenci měli konzistentní přístup k mateřskému mléku své matky, i když matka není schopna trávit čas na JIP. Tento proces také umožňuje přísnější kontrolu kvality a infekce, stejně jako počítačový inventář a monitorování prostřednictvím elektronických zdravotních záznamů. Tento proces však kojence připravuje o výhody buněčného obsahu mateřského mléka, včetně kmenových buněk.

Cíl Primárním cílem této studie je vyhodnotit proveditelnost a bezpečnost poskytování čerstvého mléka velmi předčasně narozeným dětem (narozeným v <30. týdnu gestace) (do 4 hodin od exprese). I když uznáváme, že jako pilotní studie nebude probíhat abychom detekovali statisticky významný rozdíl, je naším sekundárním cílem zjistit, zda má tento přístup potenciál zlepšit výsledky kojenců, zejména s ohledem na výskyt NEC.

Naší hypotézou je, že pro mnoho matek je možné poskytnout alespoň 1 krmení čerstvým mateřským mlékem (< 4 hodiny po odsátí denně a není mražené, chlazené nebo pasterizované) a že to může snížit prevalenci NEC.

Design studie Design Studie bude prospektivní kohortní analytický design. Do intervenční skupiny budou zařazeny matky, které souhlasí se zařazením do studie. V intervenční skupině budou matky požádány, aby poskytly alespoň 1 krmení čerstvým mlékem (tj. do 4 hodin od odsátí mléka) za den. Matky, které nesouhlasí s poskytováním čerstvého mléka, ale jsou ochotny umožnit sběr a analýzu svých informací, budou zařazeny do kontrolní skupiny. V kontrolní skupině platí současné standardy zacházení s mateřským mlékem a krmení.

Populace studie Populace studie bude zahrnovat kojence a jejich matky přijaté na zúčastněné NICU (Nemocnice Zhengzhou, Nemocnice pro mateřství a zdraví dětí Nanjing, Dětská nemocnice Nanjing, Porodnice Zhejiang, Druhá nemocnice Xiangya, První porodnice v Šanghaji, Nemocnice pro matky a děti v Nanjingu, Dětská nemocnice Fudan University), která přijímá v průměru 500 kojenců ročně, kteří by byli způsobilí k zařazení do studie. Cílem je zapsat do studie 100 kojenců v každé z intervenčních a kontrolních skupin. Mezi způsobilé děti budou patřit ti, kteří se narodili v <30 týdnech těhotenství a kteří nikdy nedostávali kojeneckou výživu. Pro zařazení do intervenční skupiny musí být matka ochotna zavázat se poskytovat alespoň 1 krmení čerstvým mateřským mlékem denně, 7 dní v týdnu. Kojenci s velkými vrozenými anomáliemi, kterým je poskytována paliativní péče, nebo kterým nemoc matky nebo kojence brání v podávání výživy mateřským mlékem v prvním týdnu života dítěte, budou ze studie vyloučeni. alespoň 1 krmení čerstvým mateřským mlékem denně, ale kteří jsou ochotni nechat si shromáždit svá data, mohou být zařazeni do kontrolní skupiny.

Zápis Oprávněné matky budou osloveny při jejich první návštěvě NICU po přijetí dítěte. V ideálním případě by k zápisu mělo dojít před prvním orálním krmením dítěte. Všechny matky zařazené do studie budou dodržovat standardní protokol na své JIP pro krmení svých kojenců mateřským mlékem.

Výsledky Výsledky budou měřeny od narození do propuštění nebo přesunu na jiné novorozenecké oddělení.

Primárním výsledkem studie bude:

1. Proveditelnost definovaná procentem matek, které mohou poskytnout alespoň 1 krmení čerstvým mlékem denně od zařazení do studie až do 32 týdnů CGA kojenců, včetně:

1. Míra zápisu do intervenčních a kontrolních skupin
2. Míra udržení ve studii

3. Dodržování protokolu studie

   1. Počet dní s alespoň 1 krmením čerstvým mlékem (do 4 hodin po odsátí)
   2. Počet krmení za den čerstvým mlékem
   3. Počet krmení za použití zmrazeného mateřského mléka nebo dárcovského mléka
   4. Počet a typ hlášení kritických incidentů včetně chyb v krmení 2. Sekundárními výsledky studie budou (definice podle kanadské sítě novorozenců):

(1) NEC stadium 2 nebo vyšší (2) NEC stadium 1 (3) Mortalita (4) Potřeba chirurgického zákroku pro NEC (5) Sepse s pozdním nástupem (6) Růst měřený hmotností, délkou, obvodem hlavy (7) Retinopatie nedonošených (8)Bronchopulmonální dysplazie Studijní postupy Výživový protokol Standardní postupy - krmení a fortifikace mléka: Kojenci narozeným v <30. týdnu gestace jsou zpočátku poskytována výživa intravenózně (totální parenterální výživa, TPN). Pokud kojenec netrpí žádným stavem, který ovlivňuje fungování gastrointestinálního systému, je mu co nejdříve zavedena orální výživa. Mléko se zavádí do žaludku nazogastrickou (NG) sondou podle plánu, který je závislý na hmotnosti dítěte při narození. Množství mléka je zpočátku velmi malé a pak se postupně zvyšuje, pokud kojenec mléko toleruje. Frekvence krmení se liší, ale nejčastěji každé 2 hodiny nebo každé 3 hodiny v závislosti na hmotnosti kojence. S rostoucím množstvím mléka podávaného kojenci se množství poskytovaného TPN snižuje, dokud kojenec nedostává veškerou výživu z mléka (viz typické pokyny pro krmení připojené k tomuto protokolu).

Jakmile kojenec dostává veškerou výživu z mléka („plná enterální výživa“), přidávají se do každého krmiva fortifikátory a další výživové doplňky. Prvním přidaným doplňkem je posilovač lidského mléka, o čtyři dny později se také přidá další protein a o další 3 dny později se do každého krmiva přidávají vitamíny a železo (viz Pokyny pro krmení).

Potravou volby je matčino vlastní odsáté mateřské mléko, následované dárcovským mateřským mlékem a potom umělou výživou. Doplňování nebo nahrazování mateřského mléka dárcovským mlékem nebo umělou výživou je závislé na schopnosti matky produkovat mléko v dostatečném množství pro všechna krmiva. Velmi předčasně narozené děti jsou často v prvních dnech života krmeny dárcovským mlékem, protože matka v tomto okamžiku možná ještě nezačala produkovat mateřské mléko nebo se stále ještě zotavuje z porodu. Matky mohou také produkovat méně mléka, než je potřeba, a to buď zpočátku, nebo po celou dobu kojení, takže některá krmiva mohou být doplněna dárcovským mlékem nebo umělou výživou.

V každém případě, kdy se v současné době používá odsáté mateřské mléko, je mléko odebráno matce a zmraženo v mléčné bance. Každý večer se objednává krmení na následující den a nejstarší várka mateřského mléka se rozmrazí a připraví. Kojenci přecházejí od enterální výživy ke kojení, když je klinicky usouzeno, že je toho schopné.

Intervenční protokol – přehled: Účastníci studie budou dodržovat úplně stejné standardní postupy pro krmení (načasování zahájení, množství, frekvence a suplementace dárcovským mlékem podle potřeby) a fortifikace. Nárok mají pouze kojenci, kteří dříve nedostávali kojeneckou výživu. Jediný rozdíl v krmení bude v tom, že minimálně 1 krmení denně bude mateřské mléko podávané kojenci čerstvé, dříve nezmrazené. „Čerstvé“ mateřské mléko je definováno jako mléko, které bylo odsáto méně než 4 hodiny před podáním kojenci a není zmrazené, chlazené ani pasterizované. Důvodem tohoto časového okna je, že poločas rozpadu kmenových buněk mateřského mléka je pouze asi 4 hodiny.

Intervenční protokol – podrobnosti: Matky budou požádány, aby byly přítomny na JIP a odsávaly mateřské mléko pro „čerstvé“ krmení alespoň 1krát denně, 7 dní v týdnu pomocí odsávačky Medela Symphony aplikované na obě prsa. Skutečný objem krmení čerstvým mlékem není tak důležitý jako počet krmení, protože objemy krmiva jsou určeny standardním protokolem na NICU a objemy podaného krmiva musí odpovídat schopnosti kojence tolerovat krmiva a nelze je dávkovat podle předem nastaveného množství. Mateřské mléko bude odsáto do sterilní plastové nádobky podle standardního protokolu NICU. Nádoba bude označena čárovým kódem matky a okamžitě předána sestře věnované realizaci této studie (1,0 FTE, viz rozpočet studie). Sestra odnese mléko do prostoru pro přípravu mléka, kde budou podrobnosti o mléku a krmivech uloženy do databáze, a poté připraví a přinese mléko zpět na JIP, aby bylo kojeno nakrmeno. Mléko se nebude ohřívat.

Jakékoli další mléko odstříkané matkou na JIP nebo doma, které překročí 4hodinové okno, bude převedeno do sterilní nádoby, zmrazeno a uloženo v mléčné bance pro použití, když matka není k dispozici pro poskytování čerstvého mléka. Sběr mléka a manipulace s krmením dříve zmrazeného mléka bude probíhat podle standardního protokolu NICU.

Poskytování mateřského mléka tímto způsobem bude zahájeno, když je dítě schopno tolerovat enterální výživu, a bude pokračovat, dokud nebude dítě propuštěno z nemocnice. Matkám bude také doporučeno, aby odstříkaly mateřské mléko, když jsou mimo jednotku, a přinesly je do jednotky. podle standardních protokolů NICU. V případech, kdy matka není schopna produkovat dostatek mateřského mléka pro veškerou výživu svého dítěte, zbývající krmiva, která nejsou poskytována jako čerstvé nebo mražené mateřské mléko matky, mohou být doplněna pomocí dárcovského mléka. Kojenci zařazeni do studie, u kterých se vyvinul NEC ukončí protokol studie a podstoupí léčbu podle standardního protokolu NICU.

Matky, které poskytují méně než 1 krmení čerstvým mlékem každý den, zůstanou ve studii. To nám umožní určit, zda je možné očekávat, že matky budou poskytovat alespoň 1 krmení čerstvým mlékem denně, a procento matek, které tak skutečně mohou udělat.

Bezpečnost U jednotlivého pacienta bude protokol krmení zastaven, pokud se vyskytne NEC nebo jakýkoli jiný zdravotní stav, který vyžaduje zastavení krmení podle standardní praxe.

Všechny případy úmrtnosti, NEC, sepse a hlášení kritického výskytu (včetně záměny mléka určeného pro jednotlivé kojence, infekce související s krmením, vynechání krmení v důsledku zpoždění přípravy mléka a jakékoli jiné události, které vzbuzují obavy lékaři), které se vyskytují u kojenců zařazených do studie, budou kriticky přezkoumány Výborem pro bezpečnost dat a monitorováním a studie bude zastavena, pokud se objeví obavy týkající se bezpečnosti studie. Kritéria pro zastavení a rozhodnutí rozhodne Výbor pro bezpečnost dat a monitorování .

Příprava (2 měsíce): Bude získán souhlas REB. Bude vyvíjeno a zaváděno vzdělávání zaměstnanců ohledně protokolu studie. Vzdělávání pro zaměstnance bude zahrnovat další setkání, která se budou konat před začátkem období studia. Budou vypracovány a implementovány nezbytné jednotkové politiky.

Období zápisu (9 měsíců): Zápis do studie bude pokračovat, dokud 100 kojenců a jejich matky nedokončí intervenční protokol a 100 kojenců a jejich matky nedokončí kontrolní protokol.

Analýza (1 měsíc): Sběr dat bude analyzován a výsledky hlášeny.

Sběr dat Výsledky pro kojence: Údaje o výsledcích budou shromážděny na papíře a vloženy do databáze pro následnou analýzu. Proměnné specifické pro studii budou zahrnovat soulad s intervenčním protokolem, počet a objem čerstvého mléka bohatého na kmenové buňky poskytované studovaným kojencům každý den a reakci kojence po krmení (viz přiložené datové formuláře).

Charakteristiky kojenců a matek: Kromě výsledků kojenců budou shromažďovány údaje o vlastnostech matek a kojenců a také predisponující faktory.

Statistická analýza Zdůvodnění velikosti vzorku: Průměrný počet kojenců narozených v <30 týdnech těhotenství a přijatých do zúčastněných NICU v roce 2014 byl více než 500 ročně. Očekáváme, že 25 % matek bude souhlasit se zařazením do intervenční skupiny. Zůstane-li míra přijetí v průběhu studia podobná, měla by existovat dostatečná proveditelnost studia.

V roce 2013 byla průměrná roční míra NEC 9,3 % u kojenců narozených v <29. týdnu gestace, takže bychom očekávali, že v kontrolní skupině uvidíme 9 případů NEC. Ačkoli studie nebude schopna detekovat statisticky významný rozdíl, výskyt 5 nebo méně případů NEC v intervenční skupině může být známkou toho, že je opodstatněná další studie.

Analýzy: Budou hlášeny primární výsledky proveditelnosti (míra souhlasu, míra zapsání, míra udržení a dodržování intervenčního protokolu) a bezpečnost (počet hlášení kritického výskytu). Výskyt NEC a další sekundární výsledky budou porovnávali mezi oběma skupinami pomocí deskriptivních metod.