Imunoterapie v kombinaci s Y-90 a SBRT pro kolorektální jaterní metastázy

Kritéria pro zařazení:

1. Histologické nebo cytologické potvrzení metastatického mikrosatelitního stabilního kolorektálního karcinomu
2. Jaterní metastázy nepodléhající resekci, pro kterou je paliativní Y-90 a SBRT považována za vhodnou standardní léčbu
3. Pacienti by měli dostat alespoň jednu předchozí standardní léčbu metastatického onemocnění. Předchozí terapie by měly zahrnovat režimy obsahující oxaliplatinu a irinotekan v kombinaci s fluoropyrimidinem, pokud je to vhodné (např. FOLFOX a FOLFIRI nebo jejich varianty), pokud nejsou kontraindikovány, netolerovány nebo odmítnuty.
4. Muž nebo žena, věk 18 let nebo starší
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
6. Tělesná hmotnost >30 kg
7. Očekávaná délka života delší než 6 měsíců

8. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
   • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

9. Pacienti musí mít přijatelné funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC ≥1,0 ​​x (> 1000 na mm3))
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
   • Celkový bilirubin: < 2x horní hranice normálu
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT): <2,5x institucionální horní hranice normálu
   • Kreatinin: <1,5x horní hranice normálu NEBO Clearance kreatininu >40 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou
10. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
11. Reziduální nebo přetrvávající toxicita ≥ 3. stupně související s léčbou z předchozí chemoterapie by měla být vyřešena.

Kritéria vyloučení:

1. Účast v další klinické studii s hodnoceným lékem během posledních 4 týdnů.
2. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie

3. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   • Pacienti s neuropatií stupně >2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem nebo tremelimumabem exacerbovala, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
4. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
5. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
6. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

7. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
8. Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, včetně protilátky durvalumab během 6 měsíců před zařazením do studie, a anti-CTLA4 (včetně tremelimumabu)
9. Předchozí radioterapie břicha
10. Child-Pugh třída B nebo vyšší
11. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolovaná hypertenze, instersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

12. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
13. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
14. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
15. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

16. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
17. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
18. Kontraindikace k IV kontrastu
19. Vyloučeny jsou těhotné a kojící ženy. Ženy ve fertilním věku, které nechtějí nebo nejsou schopny použít přijatelnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuly otěhotnění, od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab. To platí pro každou ženu, která prodělala menarche a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci nebo není postmenopauzální (definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců, nebo ženy na hormonální substituční léčbě s hladinami FSH v séru vyššími než 35 mIU/ml). Negativní těhotenský test v moči nebo séru musí být získán do 14 dnů před zahájením studijní terapie u všech žen ve fertilním věku. Muži také musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po stejnou dobu jako výše.
20. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.

21. Užívání jakýchkoli zakázaných souběžných léků, včetně:

    • Tradiční rostlinné léky, protože jejich použití může vést k neočekávaným lékovým interakcím, které mohou způsobit nebo zmást hodnocení toxicity.
    • Jakákoli živá, atenuovaná vakcína (např. FluMist) během 4 týdnů před cyklem 1 Den 1 nebo kdykoli během studie a po dobu alespoň 5 měsíců po poslední dávce durvalumabu.
    • Použití steroidů k ​​premedikaci pacientů, u kterých jsou MRI skeny s kontrastem kontraindikovány (tj. pacienti s alergií na kontrast nebo s poruchou renální clearance)
    • Imunomodulační činidla, včetně, aniž by byl výčet omezující, interferonů nebo interleukinu-2, během celé studie; tyto látky by mohly potenciálně zvýšit riziko autoimunitních stavů při podávání s durvalumabem.
    • Imunosupresivní léky, včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu a thalidomidu; tyto látky by mohly potenciálně změnit aktivitu a bezpečnost durvalumabu
    • Systémové kortikosteroidy a inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α) mohou zmírnit potenciální příznivé imunologické účinky léčby durvalumabem. Proto v situacích, kdy by byly běžně podávány systémové kortikosteroidy nebo inhibitory TNF-α, by měl ošetřující lékař nejprve zvážit alternativy, včetně antihistaminik. Pokud alternativy nejsou proveditelné, mohou být podle uvážení ošetřujícího lékaře podávány systémové kortikosteroidy a inhibitory TNF-α (viz bod 4.4.2).
    • Zahájení nebo zvýšená dávka faktorů stimulujících kolonie granulocytů (např. faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů/makrofágů a/nebo pegfilgrastimu) je zakázána.
22. Shunt Fraction větší než 20 % (Vyžaduje více než 30gy dávku do plic, aby byla přijata terapeutická dávka Y-90).