Ketogenní dieta: nová metabolická strategie k léčbě pacientů s lymfedémem? (KETOLYMPH)

Lymfedém je vysilující onemocnění, které vážně zhoršuje kvalitu života pacientů a vyžaduje celoživotní péči. Podle etiologie může být klasifikován jako primární nebo sekundární. Primární lymfedém je vzácná vrozená porucha způsobená zděděnou genetickou mutací řady genů, které jsou nezbytné pro vývoj a funkci lymfatických cév. Získaný (nebo sekundární) lymfedém je důsledkem lymfatického traumatu, převážně v důsledku chirurgického zákroku nebo radioterapie u různých typů rakoviny, přičemž nejčastější příčinou je disekce axilární a/nebo inguinální lymfatické uzliny. Na buněčné úrovni spouští narušená nebo dysfunkční lymfatická drenáž akumulaci intersticiální tekutiny, negativně ovlivňuje chování buněk a indukuje infiltraci fibroblastů, adipocytů a keratinocytů, což případně vede k možné fibróze a ulceraci.

Lymfedém horních končetin nejčastěji postihuje pacientky s rakovinou prsu, zatímco lymfedém dolních končetin je typicky spojen s gynekologickými nádory, rakovinou prostaty, lymfomem a melanomem. Kromě funkčních poruch lymfedém výrazně snižuje kvalitu života, způsobuje psychosociální problémy, jako jsou deprese, sexuální dysfunkce, sociální vyhýbání se a snížení sebevědomí. Zatímco prevalence lymfedému je relativně vysoká (1,33–1,44 promile), jeho skutečná prevalence je pravděpodobně podhodnocena a u 1 ze 6 pacientů podstupujících léčbu solidního nádoru se nakonec lymfedém rozvine.

Přesto zůstává léčba lymfatické dysfunkce převážně symptomatická, bez skutečného vyléčení. Podle International Society of Lymphology musí být lymfedém léčen dekongestivní lymfatickou terapií, dvoustupňovým léčebným programem. Během první nebo intenzivní fáze musí být lymfedém maximálně redukován: tato fáze se skládá z péče o pokožku, manuální lymfodrenáže (MLD), vícevrstvých bandáží a pohybové terapie. Druhá neboli udržovací fáze má za cíl uchovat a optimalizovat výsledek získaný v první fázi a sestává z péče o pokožku, komprese elastickým návlekem s nízkou roztažností, cvičení a MLD. Péče o kůži, vícevrstvé bandáže, elastický návlek a cvičení jsou léčebné modality, které mohou provádět sami pacienti po pečlivém poučení lékařem. Naopak, MLD musí být aplikován fyzioterapeutem, a proto přináší velké finanční náklady pro pacienta i zdravotní péči. U pacientů s pokročilejšími stádii lymfedému s převládající tukovou složkou lze navíc aplikovat redukční techniky, jako je přímá excize a liposukce10. Povzbudivé počáteční výsledky, tj. symptomatické zlepšení a redukce přebytečného objemu, byly získány lymfovenózním bypassem, mikrochirurgickou anastomózou sběru lymfatických cév do sousedních venul a transplantací vaskularizovaných lymfatických uzlin, kdy jsou lymfatické uzliny odebrány z nepostižené oblasti a přeneseny do lymfedematózní oblast. Všechny dosud dostupné léčby však mohou nabídnout pouze stabilizaci lymfedému a zabránit dalšímu vývoji, ale nenabízejí definitivní vyléčení. Existuje tedy velká neuspokojená potřeba vyvinout nové účinné terapie lymfedému a obecněji dysfunkce lymfatických cév. Na rozdíl od různých strategií inhibujících růst lymfatických cév byla stimulace růstu lymfatických cév náročnější; v současnosti neexistuje schválená klinická strategie pro zlepšení lymfatických dysfunkcí. V této studii budeme hodnotit zcela novou prolymfangiogenní strategii, která není založena na dodání lymfangiogenních růstových faktorů, ale spíše na modulaci metabolismu lymfatických endoteliálních buněk. Laboratoř angiogeneze a vaskulárního metabolismu (PCA lab), Katolická univerzita v Lovani, vedená prof. Peterem Carmelietem, nedávno oznámila, že metabolismus (glykolýza, β-oxidace mastných kyselin, metabolismus glutaminu) endoteliálních buněk, buněk lemujících krevní cévy, řídí cévy rašení. Počáteční experimenty z této laboratoře PCA ukazují, že ketogenní dieta (KD), která je účinná při zvyšování hladin ßOHB jak v plazmě, tak v lymfě, zlepšuje výsledek onemocnění u myšího (ocáskového) modelu lymfedému tím, že snižuje tvorbu edému. čas. Je překvapivé, že lymfangiografie s barvivem Evansova modř odhalila, že KD zlepšuje funkci lymfatických cév, zvyšuje příjem barviva po subkutánní injekci do lymfedematózní tkáně a jeho drenáž do lymfy, plazmy a lymfatických uzlin.

Na základě těchto údajů o proof-of-concept výzkumníci plánují otestovat tento inovativní koncept ke zlepšení dysfunkce lymfatických cév u pacientů s lymfedémem. Randomizace bude provedena mezi ketogenní dietou a izokalorickou dietou. Po randomizaci a základním měření (stanovení energetických požadavků a příjmu) bude intervence sestávat ze 3 fází: týdenní zaváděcí období, 24 týdnů přísné KD a 24 týdnů upravená Atkinsova dieta. V první fázi, týdenním záběhovém období, je stanovení individuální úrovně ketózy (v průměru po pěti dnech je ketóza zavedena). Během tohoto zaváděcího období bude u každého pacienta stanoven přesný poměr lipidů k ​​proteinům a sacharidům na základě izokalorické diety; tento poměr se bude lišit podle pacienta a v průběhu času. Každý den se předpokládá 40 g KetoCal, nutričně kompletní tekutiny připravené k pití, aby se zajistilo dostatečné množství vitamínů a minerálů a zajistila se ketóza během noci (někteří pacienti pijí během noci několik doušků koktejlu). V tomto zaběhnutém období se pacienti seznámí se svým jídelníčkem a zejména se dozvědí, které potraviny smí a které ne. Ketobelový program (počítačový program vyvinutý metabolickými dietology z oddělení klinické výživy Univerzitní nemocnice v Lovani) umožní pacientům vypočítat přesné množství potravin/lipidů, které každý pacient může/potřebuje konzumovat, aby pomohl pacientům. Instrukce dané programem umožní pacientům vytvořit si jídelníček podle osobních preferencí s konečným cílem zvýšit adherenci ke KD. V tomto zaběhnutém období (10 h/týden) bude každému účastníkovi intenzivně asistovat dietolog. Pro zajištění ketózy bude ketóza měřena dvakrát denně (ráno a večer) pomocí močových tyčinek. Pokud dojde ke změně ketotického stavu, bude poměr lipidové/nelipidové frakce upraven ve spolupráci s dietologem.

Ve druhé fázi, 24 týdnů přísné KD, budou pacienti dostávat 40 g KetoCal denně a dietní sestra bude pacientovi asistovat během této fáze 2 hodiny/týden. Tato podpora je nezbytná, protože poměr lipid/nelipid k dosažení ketózy se v průběhu času také mění. Ve druhé fázi bude dietolog týdně hodnotit celkový zdravotní stav, tělesné parametry (váha, obvod pasu), fyzickou aktivitu, hubnutí a dodržování diety. Profil metabolitů v plazmě (různé typy cholesterolu, triglyceridy, glukóza nalačno, hsCRP, ketolátky) bude prováděn každé 3 týdny. Pro stimulaci dodržování diety budou organizovány chaty mezi pacienty a dietologem jako moderátorem; tato sezení se budou konat jednou týdně a umožní pacientům vyměňovat si nápady/recepty o dietě a vzájemně se motivovat. Tyto chatovací sezení již dříve organizovali členové skupiny klinické a experimentální endokrinologie v jiných projektech a pacienti je považovali za přidanou hodnotu a stimulaci k pokračování v intervenci.

Ve třetí fázi bude dieta pacientů méně přísná a přizpůsobená modifikované Atkinsově dietě. Tento posun je nezbytný pro posílení adherence na jedné straně a pro umožnění sledování po delší dobu.

V době záběhu bude posuzována i energetická náročnost a příjem kontrolní skupiny. Během tohoto zaváděcího období bude dietolog s pacienty diskutovat o dietě a udržování izokalorické diety. Dieta kontrolní skupiny se jako taková nezmění od jejich normálního dietního vzorce, pokud pacient nedrží dietu podobnou Atkinsovi. V druhém případě bude pacient požádán, aby změnil dietu na normální belgickou dietu. Během prvních 24 týdnů intervenčního období budou pacienti kontaktováni každé 3 týdny za účelem stimulace účastníků a sledování některých základních antropometrických ukazatelů, jako je hmotnost a obvod pasu. Dietolog také v případě potřeby přizpůsobí izokalorickou dietu kontrolní skupiny během období intervence tak, aby odpovídala možnému nežádoucímu úbytku hmotnosti pacientů ve skupině KD. Ve třetí fázi studie nebudou pacienti kontaktováni mimo standardní péči a data budou sbírána až po 48 týdnech.