Dieta chetogenica: una nuova strategia metabolica per trattare i pazienti affetti da linfedema? (KETOLYMPH)

Il linfedema è un disturbo debilitante che compromette gravemente la qualità della vita dei pazienti e richiede attenzione per tutta la vita. Può essere classificato come primario o secondario, in base all'eziologia. Il linfedema primario è una rara malattia congenita causata da mutazioni genetiche ereditarie su una serie di geni essenziali per lo sviluppo e la funzione dei vasi linfatici. Il linfedema acquisito (o secondario) è una conseguenza del trauma linfatico, prevalentemente dovuto a intervento chirurgico o radioterapia per vari tipi di tumori, con dissezione linfonodale ascellare e/o inguinale come causa più comune. A livello cellulare, il drenaggio linfatico perturbato o disfunzionale innesca l'accumulo di liquido interstiziale, influisce negativamente sul comportamento cellulare e induce l'infiltrazione di fibroblasti, adipociti e cheratinociti, portando infine a possibile fibrosi e ulcerazione.

Il linfedema degli arti superiori colpisce più comunemente i pazienti con carcinoma mammario, mentre il linfedema degli arti inferiori è tipicamente associato a tumori ginecologici, cancro alla prostata, linfoma e melanoma. Oltre alle menomazioni funzionali, il linfedema riduce gravemente la qualità della vita, causando problemi psicosociali come depressione, disfunzioni sessuali, evitamento sociale e diminuzione della fiducia in se stessi. Sebbene la prevalenza del linfedema sia relativamente alta (1,33-1,44 pro mille), la sua reale prevalenza è probabilmente sottostimata e 1 paziente su 6 sottoposto a trattamento per un tumore solido alla fine sviluppa linfedema.

Tuttavia, il trattamento della disfunzione linfatica rimane in gran parte sintomatico, senza una vera cura. Secondo l'International Society of Lymphology, il linfedema deve essere trattato con la terapia linfatica decongestionante, un programma di trattamento in due fasi. Durante la prima fase o intensiva, il linfedema deve essere ridotto al massimo: questa fase consiste nella cura della pelle, nel drenaggio linfatico manuale (MLD), nel bendaggio multistrato e nella terapia fisica. La seconda fase o di mantenimento ha lo scopo di conservare e ottimizzare il risultato ottenuto nella prima fase e consiste nella cura della pelle, nella compressione con una manica elastica a bassa elasticità, esercizi e MLD. La cura della pelle, il bendaggio multistrato, la fascia elastica e gli esercizi sono modalità di trattamento che possono essere eseguite dai pazienti stessi, dopo un'attenta istruzione del medico. Al contrario, la MLD deve essere applicata da un fisioterapista e quindi comporta un grosso costo finanziario per il paziente e per l'Assistenza Sanitaria. Inoltre, tecniche riduttive, come l'escissione diretta e la liposuzione, possono essere applicate in pazienti con stadi più avanzati di linfedema con una componente fibroadiposa predominante10. I primi risultati incoraggianti, vale a dire il miglioramento sintomatico e la riduzione del volume in eccesso, sono stati ottenuti con il bypass linfovenoso, l'anastomosi microchirurgica di raccolta dei vasi linfatici nelle venule adiacenti e il trapianto di linfonodi vascolarizzati, in cui i linfonodi vengono prelevati da una regione non interessata e trasferiti al zona linfedematosa. Tuttavia, tutti i trattamenti finora disponibili possono offrire solo la stabilizzazione del linfedema e prevenire un'ulteriore evoluzione, ma non offrono una cura definitiva. C'è quindi un grande bisogno insoddisfatto di sviluppare nuove terapie efficaci per il linfedema e, più in generale, la disfunzione dei vasi linfatici. Contrariamente a varie strategie che inibiscono la crescita dei vasi linfatici, la stimolazione della crescita dei vasi linfatici è stata più impegnativa; attualmente non esiste una strategia clinica approvata per migliorare le disfunzioni linfatiche. In questo studio valuteremo una strategia pro-linfangiogenica completamente nuova, non basata sulla consegna di fattori di crescita linfangiogenici, ma piuttosto basata sulla modulazione del metabolismo delle cellule endoteliali linfatiche. Il laboratorio di Angiogenesis and Vascular Metabolism (PCA lab), Catholic University Leuven, guidato dal Prof. Peter Carmeliet ha recentemente riferito che il metabolismo (glicolisi, β-ossidazione degli acidi grassi, metabolismo della glutammina) delle cellule endoteliali, le cellule che rivestono i vasi sanguigni, controlla i vasi germogliare. I primi esperimenti di questo laboratorio PCA indicano che la dieta chetogenica (KD), che è efficace nell'aumentare i livelli di ßOHB sia nel plasma che nella linfa, migliora l'esito della malattia nel modello murino di linfedema, riducendo la formazione di edema volta. Sorprendentemente, la linfangiografia con colorante blu di Evans ha rivelato che la KD migliora la funzione dei vasi linfatici, aumentando l'assorbimento del colorante dopo l'iniezione sottocutanea nel tessuto linfedematoso e il suo drenaggio nella linfa, nel plasma e nei linfonodi.

Sulla base di questi dati di prova, i ricercatori hanno in programma di testare questo concetto innovativo per migliorare la disfunzione dei vasi linfatici nei pazienti con linfedema. La randomizzazione verrà eseguita tra una dieta chetogenica e una dieta isocalorica. Dopo la randomizzazione e le misurazioni di base (determinazione del fabbisogno energetico e dell'assunzione), l'intervento consisterà in 3 fasi: un periodo di rodaggio di una settimana, 24 settimane di KD rigorosa e 24 settimane di dieta Atkins modificata. Nella prima fase, il periodo di rodaggio di una settimana, viene stabilito il livello di chetosi individuale (in media dopo cinque giorni viene introdotta la chetosi). Durante questo periodo di rodaggio, verrà determinato per paziente l'esatto rapporto tra lipidi su proteine ​​e carboidrati sulla base di una dieta isocalorica; questo rapporto varierà per paziente e nel tempo. Ogni giorno sono previsti 40 g di KetoCal, un liquido pronto da bere nutrizionalmente completo, per garantire adeguate quantità di vitamine e minerali e per garantire la chetosi durante la notte (alcuni pazienti bevono qualche sorso di frullato durante la notte). Durante questo periodo di rodaggio, i pazienti acquisiranno familiarità con la loro dieta e, in particolare, impareranno quali alimenti sono consentiti e quali no. Per assistere i pazienti, il programma ketobel (un programma per computer sviluppato dai dietologi metabolici dell'Unità di Nutrizione Clinica, University Hospital Leuven) consentirà di calcolare l'esatta quantità di alimenti/lipidi che ogni paziente può/deve consumare. Le istruzioni fornite dal programma consentiranno ai pazienti di creare un menu secondo le loro preferenze personali, con l'obiettivo finale di aumentare l'aderenza alla KD. Un dietologo assisterà intensamente ogni partecipante in questo periodo di rodaggio (10 ore/settimana). Per garantire lo stato chetotico, la chetosi verrà misurata due volte al giorno (mattina e sera) utilizzando bastoncini urinari. Se c'è un cambiamento nello stato chetotico, il rapporto frazione lipidica/non lipidica sarà aggiustato in collaborazione con il dietologo.

Nella seconda fase, 24 settimane di KD stretto, i pazienti riceveranno 40 g di KetoCal al giorno e il dietologo assisterà il paziente durante questa fase 2 ore/settimana. Questo supporto è necessario in quanto anche il rapporto lipidi/non lipidici per ottenere la chetosi varia nel tempo. Nella seconda fase, il dietologo valuterà settimanalmente lo stato di salute generale, i parametri corporei (peso, circonferenza vita), l'attività fisica, la perdita di peso e l'aderenza alla dieta. Il profilo dei metaboliti plasmatici (diversi tipi di colesterolo, trigliceridi, glicemia a digiuno, hsCRP, corpi chetonici) verrà eseguito ogni 3 settimane. Per stimolare l'adesione alla dieta, saranno organizzate sessioni di chat tra i pazienti e un dietologo, in qualità di moderatore; queste sessioni si svolgeranno una volta alla settimana e permetteranno ai pazienti di scambiarsi idee/ricette sulla dieta e di motivarsi a vicenda. Queste sessioni di chat sono state organizzate in precedenza dai membri del gruppo di Endocrinologia Clinica e Sperimentale in altri progetti e sono state considerate dai pazienti come un valore aggiunto e uno stimolo a proseguire con l'intervento.

Nella terza fase, la dieta dei pazienti sarà meno rigida e adattata a una dieta Atkins modificata. Questo spostamento è necessario per migliorare l'aderenza da un lato e per consentire il follow-up per un periodo più lungo.

Durante il periodo di rodaggio saranno valutati anche i fabbisogni energetici e l'assunzione del gruppo di controllo. Durante questo periodo di rodaggio, il dietologo discuterà con i pazienti la dieta e il mantenimento di una dieta isocalorica. Pertanto, la dieta del gruppo di controllo non cambierà rispetto al loro normale schema alimentare, a meno che un paziente non stia seguendo una dieta simile alla Atkins. In quest'ultimo caso, al paziente verrà chiesto di modificare la dieta in una normale dieta belga. Durante le prime 24 settimane del periodo di intervento, i pazienti verranno contattati ogni 3 settimane per stimolare i partecipanti e per seguire alcuni indicatori antropometrici di base, come il peso e la circonferenza della vita. Il dietologo adatterà anche, se necessario, la dieta isocalorica del gruppo di controllo durante il periodo di intervento per soddisfare la possibile perdita di peso indesiderata dei pazienti nel gruppo KD. Nella terza fase dello studio, i pazienti non verranno contattati al di fuori dello standard di cura e i dati verranno raccolti solo dopo 48 settimane.