Dieta ketogeniczna: nowa strategia metaboliczna w leczeniu pacjentów z obrzękiem limfatycznym? (KETOLYMPH)

Obrzęk limfatyczny jest wyniszczającym schorzeniem, które poważnie upośledza jakość życia pacjentów i wymaga uwagi przez całe życie. W zależności od etiologii można ją podzielić na pierwotną lub wtórną. Pierwotny obrzęk limfatyczny jest rzadkim, wrodzonym zaburzeniem spowodowanym odziedziczoną mutacją genetyczną wielu genów, które są niezbędne do rozwoju i funkcjonowania naczyń limfatycznych. Nabyty (lub wtórny) obrzęk limfatyczny jest konsekwencją urazu limfatycznego, głównie w wyniku operacji lub radioterapii różnych typów nowotworów, przy czym najczęstszą przyczyną jest rozwarstwienie węzłów chłonnych pachowych i/lub pachwinowych. Na poziomie komórkowym zaburzony lub dysfunkcyjny drenaż limfatyczny powoduje gromadzenie się płynu śródmiąższowego, negatywnie wpływa na zachowanie komórek i indukuje naciekanie fibroblastów, adipocytów i keratynocytów, ostatecznie prowadząc do możliwego zwłóknienia i owrzodzenia.

Obrzęk limfatyczny kończyn górnych najczęściej dotyka pacjentów z rakiem piersi, podczas gdy obrzęk limfatyczny kończyn dolnych jest zwykle związany z nowotworami ginekologicznymi, rakiem prostaty, chłoniakiem i czerniakiem. Oprócz upośledzeń funkcjonalnych, obrzęk limfatyczny poważnie obniża jakość życia, powodując problemy psychospołeczne, takie jak depresja, dysfunkcje seksualne, unikanie kontaktów towarzyskich i spadek pewności siebie. Chociaż częstość występowania obrzęku limfatycznego jest stosunkowo wysoka (1,33-1,44 promila), jego rzeczywista częstość występowania jest prawdopodobnie niedoszacowana, a u 1 na 6 pacjentów poddawanych leczeniu guza litego ostatecznie rozwija się obrzęk limfatyczny.

Niemniej jednak leczenie dysfunkcji układu limfatycznego pozostaje w dużej mierze objawowe, bez prawdziwego wyleczenia. Według Międzynarodowego Towarzystwa Limfologicznego obrzęk limfatyczny należy leczyć za pomocą udrażniającej limfy terapii, dwuetapowego programu leczenia. Podczas pierwszej lub intensywnej fazy obrzęk limfatyczny musi zostać maksymalnie zredukowany: ta faza obejmuje pielęgnację skóry, manualny drenaż limfatyczny (MLD), bandażowanie wielowarstwowe i terapię ruchową. Faza druga lub podtrzymująca ma na celu zachowanie i optymalizację wyniku uzyskanego w fazie pierwszej i składa się z pielęgnacji skóry, ucisku za pomocą elastycznego rękawa o niskiej rozciągliwości, ćwiczeń i MLD. Pielęgnacja skóry, bandażowanie wielowarstwowe, elastyczny rękaw i ćwiczenia to metody leczenia, które pacjent może wykonywać samodzielnie, po dokładnym instruktażu lekarza. Wręcz przeciwnie, MLD musi być stosowane przez fizjoterapeutę, co wiąże się z dużymi kosztami finansowymi dla pacjenta i Służby Zdrowia. Ponadto techniki redukujące, takie jak bezpośrednie wycięcie i liposukcja, mogą być stosowane u pacjentów z bardziej zaawansowanymi stadiami obrzęku limfatycznego z przewagą komponenty włóknisto-tłuszczowej10. Zachęcające wstępne wyniki, tj. złagodzenie objawów i zmniejszenie nadmiernej objętości, uzyskano za pomocą bajpasów limfatycznych, mikrochirurgicznego zespolenia naczyń chłonnych zbiorczych z sąsiednimi żyłkami oraz przeszczepu unaczynionych węzłów chłonnych, w ramach którego węzły chłonne są pobierane z nienaruszonego obszaru i przenoszone do obszar obrzęku limfatycznego. Jednak wszystkie dostępne do tej pory terapie mogą zapewnić jedynie stabilizację obrzęku limfatycznego i zapobiec dalszej ewolucji, ale nie oferują ostatecznego wyleczenia. Istnieje zatem duża niezaspokojona potrzeba opracowania nowych skutecznych terapii obrzęku limfatycznego i bardziej ogólnie dysfunkcji naczyń limfatycznych. W przeciwieństwie do różnych strategii hamowania wzrostu naczyń limfatycznych, stymulowanie wzrostu naczyń limfatycznych było większym wyzwaniem; obecnie nie ma zatwierdzonej strategii klinicznej łagodzenia dysfunkcji limfatycznych. W tej próbie ocenimy całkowicie nową strategię prolimfagiogenną, nie opartą na dostarczaniu limfangiogennych czynników wzrostu, ale raczej opartą na modulowaniu metabolizmu limfatycznych komórek śródbłonka. Laboratorium Angiogenezy i Metabolizmu Naczyniowego (laboratorium PCA) Uniwersytetu Katolickiego w Leuven, kierowane przez prof. kiełkowanie. Wstępne eksperymenty przeprowadzone w tym laboratorium PCA wskazują, że dieta ketogeniczna (KD), która jest skuteczna w zwiększaniu poziomu ßOHB zarówno w osoczu, jak i limfie, łagodzi przebieg choroby w mysim (ogonowym) modelu obrzęku limfatycznego, zmniejszając tworzenie się obrzęku w ciągu czas. Co uderzające, limfangiografia z użyciem błękitu Evansa wykazała, że ​​KD poprawia czynność naczyń limfatycznych, zwiększając wychwyt barwnika po wstrzyknięciu podskórnym w tkankę obrzęku limfatycznego i jego drenaż do limfy, osocza i węzłów chłonnych.

Na podstawie tych danych potwierdzających słuszność koncepcji badacze planują przetestować tę innowacyjną koncepcję w celu złagodzenia dysfunkcji naczyń limfatycznych u pacjentów z obrzękiem limfatycznym. Randomizacja zostanie przeprowadzona pomiędzy dietą ketogeniczną a dietą izokaloryczną. Po randomizacji i pomiarach wyjściowych (określenie zapotrzebowania energetycznego i spożycia), interwencja będzie składać się z 3 faz: tygodniowego okresu wstępnego, 24-tygodniowego ścisłego KD i 24-tygodniowego zmodyfikowanej diety Atkinsa. W pierwszej fazie, tygodniowym okresie docierania, ustala się indywidualny poziom ketozy (średnio po pięciu dniach wprowadza się ketozę). Podczas tego okresu wstępnego dokładny stosunek lipidów do białek i węglowodanów zostanie określony dla każdego pacjenta w oparciu o dietę izokaloryczną; stosunek ten będzie się różnić w zależności od pacjenta i w czasie. Codziennie przewidziano 40 g KetoCal, kompletnego pod względem odżywczym, gotowego do spożycia płynu, aby zapewnić odpowiednią ilość witamin i składników mineralnych oraz zapewnić ketozę w nocy (niektórzy pacjenci piją kilka łyków koktajlu w nocy). Podczas tego okresu wstępnego pacjenci zapoznają się ze swoją dietą, aw szczególności dowiedzą się, jakie pokarmy są dozwolone, a jakie nie. Aby pomóc pacjentom, program ketobel (program komputerowy opracowany przez dietetyków metabolicznych z Oddziału Żywienia Klinicznego Szpitala Uniwersyteckiego w Leuven) umożliwi obliczenie dokładnej ilości pokarmu/lipidów, jaką każdy pacjent może/musi spożyć. Instrukcje podane przez program pozwolą pacjentom stworzyć jadłospis zgodnie z ich osobistymi preferencjami, a ostatecznym celem będzie zwiększenie przestrzegania KD. Dietetyk będzie intensywnie pomagał każdemu uczestnikowi w tym okresie przygotowawczym (10 godz./tyg.). Aby zapewnić stan ketotyczny, ketoza będzie mierzona dwa razy dziennie (rano i wieczorem) za pomocą patyczków moczowych. W przypadku zmiany stanu ketozy stosunek frakcji lipidowej do nielipidowej zostanie dostosowany we współpracy z dietetykiem.

W drugiej fazie, 24 tygodnie ścisłej KD, pacjenci będą otrzymywać codziennie 40 g KetoCal, a dietetyk będzie asystował pacjentowi podczas tej fazy przez 2 godziny tygodniowo. To wsparcie jest konieczne, ponieważ stosunek lipidów do nielipidów w celu uzyskania ketozy również zmienia się w czasie. W drugiej fazie dietetyk będzie oceniał co tydzień ogólny stan zdrowia, parametry ciała (masa ciała, obwód talii), aktywność fizyczną, utratę wagi i przestrzeganie diety. Profil metabolitów w osoczu (różne rodzaje cholesterolu, trójglicerydy, glukoza na czczo, hsCRP, ciała ketonowe) będzie wykonywany co 3 tygodnie. Aby stymulować przestrzeganie diety, będą organizowane sesje czatowe między pacjentami a dietetykiem, jako moderatorem; sesje te będą odbywać się raz w tygodniu i pozwolą pacjentom na wymianę pomysłów/przepisów na temat diety oraz wzajemne motywowanie się. Takie czaty były wcześniej organizowane przez członków grupy Endokrynologii Klinicznej i Doświadczalnej w ramach innych projektów i zostały uznane przez pacjentów za wartość dodaną i zachętę do kontynuowania interwencji.

W fazie trzeciej dieta pacjentów będzie mniej restrykcyjna i dostosowana do Zmodyfikowanej Diety Atkinsa. Ta zmiana jest konieczna, aby z jednej strony poprawić przestrzeganie zaleceń i umożliwić dłuższą obserwację.

W okresie docierania zostaną również ocenione wymagania energetyczne i spożycie grupy kontrolnej. Podczas tego okresu wstępnego dietetyk omówi z pacjentami dietę i utrzymanie diety izokalorycznej. W związku z tym dieta grupy kontrolnej nie zmieni się w stosunku do normalnego schematu żywieniowego, chyba że pacjent stosuje dietę podobną do diety Atkinsa. W tym drugim przypadku pacjent zostanie poproszony o zmianę diety na normalną dietę belgijską. W ciągu pierwszych 24 tygodni okresu interwencji pacjenci będą kontaktować się co 3 tygodnie w celu stymulowania uczestników i monitorowania niektórych podstawowych wskaźników antropometrycznych, takich jak waga i obwód talii. Dietetyk w razie potrzeby dostosuje również dietę izokaloryczną grupy kontrolnej w okresie interwencji, aby dopasować ją do ewentualnej niepożądanej utraty masy ciała pacjentów z grupy KD. W trzeciej fazie badania pacjenci nie będą kontaktowani poza standardową opieką, a dane zostaną zebrane dopiero po 48 tygodniach.